2021年2月24日，中國醫(yī)學科學院藥物研究所“天然藥物活性物質(zhì)與功能”國家重點實驗室蔣建東研究員/王琰研究員、基礎醫(yī)學研究所曹雪濤院士為共同通訊作者在國際著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表了“Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinsons’ disease by regulating gut microbiota”論文，首次闡明了小檗堿（BBR）通過腸道菌增加腦中多巴/多巴胺水平而改善帕金森氏病。
多巴胺主要在腦神經(jīng)元細胞中合成。該論文發(fā)現(xiàn)了腸道菌中存在苯丙氨酸-酪氨酸-多巴-多巴胺的合成通路，而口服BBR可能通過二氫小檗堿（腸菌硝基還原酶產(chǎn)生的還原型BBR）提供氫原子并促進二氫生物蝶呤（BH2）轉(zhuǎn)化成四氫生物蝶呤（BH4）；增加的BH4增強了酪氨酸羥化酶（TH）活性，從而加速腸道細菌產(chǎn)生左旋多巴。腸道菌產(chǎn)生的左旋多巴通過循環(huán)進入大腦，并轉(zhuǎn)化為多巴胺。
為了驗證BBR可能激活了“腸-腦”通路，糞腸球菌/屎腸球菌分別被移植到了帕金森氏病（PD）小鼠。這兩種細菌顯著增加了小鼠腦中多巴胺，并改善了PD癥狀；而BBR與細菌合用比單獨使用細菌顯示更好的治療效果。此外，采用2,4,6-三甲基吡喃四氟硼酸銨（TMP-TFB）衍生化的多巴胺MALDI-MS質(zhì)譜成像方法測定了口服腸球菌的小鼠腦中紋狀體多巴胺水平升高，而BBR增強了腦多巴胺的成像強度。這些結果表明，BBR是腸球菌中TH的激動劑，并可能導致腸道中左旋多巴的產(chǎn)生。28例高脂血癥患者的臨床研究進一步證實，口服BBR可通過腸道細菌增加血和糞便中左旋多巴。因此，BBR可能通過維生素樣作用上調(diào)腸道菌中左旋多巴的生物合成，從而改善大腦功能。機制如下圖所示。
中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（No.2016-I2M-3-011），NSFC（No.81573493）和北京市藥物代謝重點實驗室資助了該研究。王琰（通訊作者之一)和吉林大學第一醫(yī)院佟倩教授、藥物所馬殊榮（2016級直博生）和趙朕雄（2015級博士已畢業(yè)）共同擔任第一作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-020-00456-5
