2021年11月13日，中國醫學科學院基礎醫學研究所（簡稱“基礎所”）許海燕團隊與中科院國家納米中心王琛團隊和中國醫學科學院血液病醫院王建祥團隊合作在Journal of Hematology & Oncology雜志上以Letter形式發表了研究成果“A novel CD123-targeted therapeutic peptide loaded by micellar delivery system combats refractory acute myeloid leukemia”。
急性髓細胞白血病（Acute myeloidleukemia，AML）屬于一種惡性異質性血液疾病，細胞遺傳學特征涉及數千種突變基因，治療上一直面臨嚴峻挑戰，目前國際上5年及以上長期無病生存率僅為25%左右。臨床證據表明，不同遺傳學特征的AML細胞表面會表達某些共同的蛋白分子，特別是受到化療藥的攻擊后，其表達水平會進一步上調，使細胞對化療藥的敏感度降低，導致患者容易復發并對原化療藥產生耐藥。
CD123是IL-3受體的α鏈，在多種類型的AML細胞和白血病干細胞表面高表達，在正常造血干細胞中的表達量較低。CD123可增強白血病細胞對多重集落刺激因子IL-3的敏感性，促進白血病細胞的生長增殖與分化，并抑制細胞凋亡，與AML患者的預后不良密切相關。國際上目前針對CD2123的靶向藥物主要是抗體及抗體-藥物偶聯物，大多數處于臨床研究階段，尚無進入臨床應用的產品。
基礎所許海燕團隊與合作團隊根據CD123的結構和氨基酸序列特征，運用團隊所建立的多肽聚集趨勢和氨基酸之間相互作用的結合能分析方法，設計并合成系列多肽分子，從中篩選出與CD123+細胞具有高親和力的多肽，并將其制備成聚合物納米膠束（命名為mPO-6），通過納米載體技術提高多肽在生理環境中的溶解穩定性及其與靶細胞的結合能力和拮抗功能。研究結果表明，mPO-6能夠與CD123胞外結構域的N端結合，阻止IL-3的活化作用有效抑制CD123+細胞系和復發難治性AML患者骨髓原代細胞的活性。作為單一藥物用于對阿糖胞苷不響應的難治性小鼠模型（AE & CKITD816V）時，mPO-6可通過拮抗CD123/IL-3的相互作用而有效減少白血病細胞在小鼠骨髓中的浸潤，降低CD123在白血病細胞上的表達，顯著延長小鼠的中位生存期。此項研究率先開展了化學合成拮抗多肽的開發，在難治性AML小鼠模型中獲得了良好的治療效果，有望為難治性AML的精準治療提供一種新的候選藥物。
本研究得到國家重點研發計劃（2017YFA0205504）、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（CIFMS, 2016-I2M-3-004）、國家自然科學基金（81870133、51861135103、21721002）、中國科學院前沿科學重點研究計劃（QYZDJ-SSW-SLH048）等項目的資助，并申請了國家發明專利和國際PCT專利。基礎所生物醫學工程系的博士后許仕琳為文章的第一作者，許海燕研究員、王琛研究員和王建祥教授為文章的共同通訊作者。
文章鏈接：https://doi.org/10.1186/s13045-021-01206-y
基礎醫學研究所
