北京時間2022年9月20日，中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所張宏冰團隊在PNAS《美國國家科學院院刊》發(fā)表了題為“Oncogenic β-catenin stimulation of AKT2-CAD-mediated pyrimidine synthesis is targetable vulnerability in liver cancer”（致癌的β-catenin刺激的AKT2-CAD介導的嘧啶合成可作為肝癌的治療靶點）的論文,報道了致癌的連環(huán)蛋白β1(β-catenin)激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶2(AKT2)-氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨?；?、二氫乳糖酶(CAD)介導的嘧啶合成是肝癌的可靶向致命弱點。
肝癌為我國第四常見惡性腫瘤，占世界一半以上的病例數(shù)。肝癌具有發(fā)生隱匿、惡性程度高、發(fā)展迅速、預后差等特點。由于對肝癌的病理機制不甚明確，缺乏有效的靶向治療，在我國是僅次于肺癌的第二大腫瘤致死病因，嚴重危及人民生命，亟需發(fā)現(xiàn)治療靶點，開發(fā)新藥物，從而進行個體化治療。
肝臟是機體主要的代謝器官，原癌基因或抑癌基因的致癌突變會改變代謝，以滿足不受抑制的細胞增殖和腫瘤生長對營養(yǎng)和生長的需求。β-catenin編碼基因(CTNNB1)是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤—肝母細胞瘤和成人肝臟惡性腫瘤—肝細胞肝癌中突變頻率最高的原癌基因，腫瘤蛋白53編碼基因(TP53)則是肝癌中最常見突變的抑癌基因。本研究團隊探索了β-catenin功能獲得性突變在肝癌發(fā)生中的作用和病理機制，發(fā)現(xiàn)突變活化的β-catenin不僅引發(fā)肝臟腫瘤發(fā)生，而且加劇了TP53缺失或乙型肝炎病毒感染介導的肝癌發(fā)展。并且揭示了促進嘧啶從頭合成是β-catenin突變細胞系和肝臟的主要代謝異常。致癌β-catenin刺激AKT2轉(zhuǎn)錄，然后AKT2激活嘧啶從頭合成限速酶CAD，促進核苷酸合成。抑制β-catenin/AKT2刺激的嘧啶合成軸特異抑制β-catenin突變細胞增殖和腫瘤形成。因此，靶向β-catenin, AKT2和/或嘧啶合成可治療β-catenin突變型肝癌和其它腫瘤。
本研究工作得到中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2021-1-I2M-018）等項目的資助?；A(chǔ)醫(yī)學研究所張宏冰教授和上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心鄭亮教授為論文共同通訊作者，劉芳銘博士和蓋曉晨博士為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202157119
