2024年2月14日，中國醫學科學院基礎醫學研究所王冬來團隊在Nature Communications《自然-通訊》發表了“Oncoprotein SET-associated transcription factor ZBTB11 triggers lung cancer metastasis”（癌蛋白SET相關轉錄因子ZBTB11觸發肺癌轉移）的論文。研究報道了癌蛋白SET（SE translocation）新的相互作用蛋白——轉錄因子ZBTB11（zinc finger and BTB domain-containing protein 11）——在肺癌轉移中的作用，明確了ZBTB11是肺癌進展過程中一個關鍵的促轉移因子，并揭示了ZBTB11通過癌蛋白SET依賴和非依賴方式調控肺癌轉移的多重分子機制。
肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，腫瘤轉移是晚期肺癌患者死亡的主要原因；然而，影響肺癌遠端轉移的關鍵分子及其調控機制目前尚不完全清楚。
癌蛋白SET在多種腫瘤中呈過表達且與不良預后相關。長期以來，王冬來研究員關注SET在腫瘤發生發展中的作用機制，既往研究揭示了SET通過乙酰化敏感的方式調控抑癌蛋白p53轉錄活性和腫瘤抑制功能的分子機制（Nature, 2016; Nucleus, 2017; Cell Death & Disease, 2019）；發現了p53-SET-PP2A反饋調節環路并提出了激活該環路在腫瘤干預中的意義（Science China Life Sciences, 2023）。
該研究是在前期系列工作的基礎上，以SET調控p53非依賴的腫瘤生物學功能為切入點，應用串聯親和純化-質譜分析技術鑒定出ZBTB11是SET在細胞核中的另一重要相互作用蛋白，并通過染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）和RNA測序（RNA-seq）聯合分析證實了ZBTB11在肺癌細胞中主要作為轉錄因子行使功能。SET-ZBTB11復合物的形成促進了ZBTB11依賴的基質金屬蛋白酶MMP9（matrix metalloproteinase-9）的轉錄激活，進而促進了細胞外基質降解、腫瘤細胞侵襲和遷移，并最終導致腫瘤的遠端轉移（圖1）。此外，研究人員還發現了ZBTB11通過SET-ZBTB11復合物非依賴的方式，負性調控膜蛋白PRRG2（proline-rich Gla protein 2）的表達，進而解除PRRG2對YAP1（Yes-associated protein 1）的S127位點磷酸化的促進作用，致使YAP1入核發揮YAP1/TEAD依賴的基因轉錄調控作用，促進腫瘤的轉移（圖1）。研究人員構建了ZBTB11條件性敲除的轉基因小鼠，在KRas-G12D/LKB1-KO誘導的小鼠自發肺癌模型中觀察到ZBTB11的表達缺失顯著抑制了小鼠肺癌的遠端轉移，延長了肺癌小鼠的總體生存期。值得注意的是，在肺癌患者的遠端腫瘤轉移灶中，ZBTB11和SET的表達均明顯高于正常肺組織和肺內腫瘤原發灶，且腫瘤組織中ZBTB11和SET的高表達與患者的總體生存期呈顯著的負相關。綜上，該研究揭示了轉錄因子ZBTB11的功能異常是觸發肺癌遠端轉移的關鍵因素，提示開發靶向ZBTB11及其與SET的相互作用是干預肺癌轉移的潛在策略。
圖1：ZBTB11調控肺癌轉移的多重分子機制。
該研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-016）等項目的資助。基礎醫學研究所王冬來研究員為論文通訊作者，王冬來課題組博士研究生徐文彬和姚涵為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45585-5
