2024年2月12日，中國醫學科學院基礎醫學研究所暨中國醫學科學院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊在Nature Communications《自然通訊》在線發表題為“EFHD2 suppresses intestinal inflammation by blocking intestinal epithelial cell TNFR1 internalization and cell death”（EFHD2通過抑制腸道上皮細胞TNFR1內化和細胞死亡抑制腸道炎癥）的研究論文。該研究報道了腸道炎癥的關鍵抑制分子，加深了對受體膜轉運調控的理解，為死亡受體信號和自身炎癥性疾病提供了新的見解。
炎癥性腸病(IBD)，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)，是一種以腸道屏障破壞和嚴重腸道炎癥反應為特征的胃腸道慢性炎癥性疾病。腸上皮細胞(IEC)的大量死亡引起腸道黏膜屏障的缺陷和紊亂，導致嚴重且持續的腸道炎癥。腫瘤壞死因子（TNF）作為重要的細胞因子，是誘導IEC死亡和腸道炎癥的致病驅動因素之一。然而，機體對IEC死亡的內源性抑制從而調控腸道炎癥的分子機制仍有待進一步研究。
EF-hand結構域蛋白D2(EF-hand domain-containing protein D2，EFHD2，又稱Swiprosin-1)是一種鈣結合蛋白，具有兩個保守的EF-chiral coiled-coil結構域，主要參與鈣信號轉導、細胞骨架組裝和突觸形成。該團隊曾發現在巨噬細胞中，EFHD2可以介導γ干擾素受體2從高爾基體到細胞膜的轉運過程。前期實驗表明，EFHD2在人正常腸組織中高表達，但在UC患者的腸道活檢樣本中卻表達下降。Efhd2缺失的原代IEC對于TNF誘導的死亡效應更加敏感；同樣，TNF誘導下Efhd2缺失的腸道類器官的細胞凋亡顯著增加。IEC特異性缺失Efhd2的小鼠表現出IEC死亡增加和實驗性結腸炎加劇的表型。體內外實驗均證明Efhd2能夠抑制TNF誘導的IEC死亡和腸道炎癥反應。機制研究表明，EFHD2與絲切蛋白（Cofilin）相互作用，通過抑制Cofilin的磷酸化，從而阻斷TNF受體Ⅰ（TNFR1）的內化過程，抑制IEC凋亡，從而保護腸道免受炎癥侵襲（見圖1）。
圖1.EFHD2抑制TNFR1內化作用抑制腸道炎癥的模式圖
該研究提示EFHD2是一種IEC死亡的內源性抑制因子，它通過抑制TNFR1的內化過程保護腸道免受過度炎癥的影響。該發現為死亡受體信號的空間調控提供了一個新的視角，增加了對死亡受體信號和自身炎癥性疾病的認識。同時，該研究表明，EFHD2的表達水平可能作為一個潛在的預測指標，指導抗TNF療法對潰瘍性結腸炎的臨床治療。
本研究工作得到國家自然科學基金基礎科學中心項目（82388201）和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-017）等項目的資助。基礎醫學研究所曹雪濤教授和北京協和醫院李景南教授為論文共同通訊作者，基礎醫學研究所助理研究員吳佳宬和許小青副研究員為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45539-x
