2020年10月14日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院酶與天然藥物生物催化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室戴均貴團(tuán)隊(duì)與新藥作用機(jī)制研究與藥效評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室葉菲團(tuán)隊(duì)合作在Nature Communications在線發(fā)表了題為“Exploring and applying the substrate promiscuity of a C-glycosyltransferase in the chemo-enzymatic synthesis of bioactive C-glycosides”的論文，報(bào)道了一來源于中藥蘆薈的新穎C-糖基轉(zhuǎn)移酶可罕見地對(duì)不含酰基的芳香酚類化合物進(jìn)行高效C-糖基化，結(jié)合化學(xué)法合成了具有良好SGLT2抑制活性和選擇性的新穎C-糖苷，該研究對(duì)糖尿病創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)及綠色合成具有重要意義。
C-糖基是多種臨床藥物及活性天然產(chǎn)物的必需藥效基團(tuán)。C-糖苷在自然界中分布局限、結(jié)構(gòu)多樣性不足，同時(shí)化學(xué)法C-糖基化面臨選擇性差、基團(tuán)保護(hù)與脫保護(hù)等挑戰(zhàn)，路線長(zhǎng)、成本高，而酶法可克服上述不足。戴均貴研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)從蘆薈中發(fā)掘到一個(gè)新穎C-糖基轉(zhuǎn)移酶（AbCGT），該酶能高效催化多種不含酰基的芳香苷元進(jìn)行C-糖基化。研究者利用化學(xué)法一步合成多種苷元，再利用酶法高效選擇性引入C-糖基，實(shí)現(xiàn)了多種新穎C-糖苷的酶-化學(xué)法合成。葉菲團(tuán)隊(duì)針對(duì)C-糖苷對(duì)分子靶點(diǎn)SGLT2的生物活性及其作用特征進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了16個(gè)具較強(qiáng)SGLT2抑制活性的新穎C-糖苷，并探討了構(gòu)效關(guān)系。通過進(jìn)一步SGLT2選擇性評(píng)價(jià)和3種動(dòng)物模型的血糖水平控制效果評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有藥物開發(fā)潛力的新穎C-糖苷。在此基礎(chǔ)上，研究者構(gòu)建了全細(xì)胞催化合成體系，活性C-糖苷理論產(chǎn)量可達(dá)3.95 g/L，實(shí)現(xiàn)了其綠色、經(jīng)濟(jì)合成。該研究不僅為C-糖基轉(zhuǎn)移酶的實(shí)際應(yīng)用提供了方向，亦為糖尿病創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了先導(dǎo)化合物。
抗糖尿病活性C-糖苷的酶-化學(xué)法合成
藥物研究所戴均貴研究員、葉菲研究員、解可波副研究員為該文的共同通訊作者，解可波與張曉琳博士為論文的共同第一作者。該項(xiàng)目得到了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（CIFMS-2016-I2M-3-012）、國(guó)家自然科學(xué)基金、重大新藥創(chuàng)制與合成生物學(xué)學(xué)科建設(shè)專項(xiàng)等項(xiàng)目資助。
論文鏈接：https://www-nature-com-443.webvpn.cams.cn/articles/s41467-020-18990-9
文字|藥物所
