2023年10月20日，中國醫學科學院基礎醫學研究所何維/張建民團隊在Signal Transduction and Target Therapy 《信號轉導與靶向治療》期刊上發表了題為“Anti-PD-1 antibody armored γδ T cells enhance anti-tumor efficacy in ovarian cancer”（PD-1抗體自分泌型γδ T細胞在卵巢癌中具有良好的抗腫瘤療效）的研究性論文。該研究將γδ T細胞過繼免疫治療與PD-1抑制劑相結合，制備了一種新型基因工程PD-1抗體自分泌型γδ T細胞，該細胞在卵巢癌荷瘤小鼠模型中顯示出良好的抗腫瘤療效，為通過基因修飾提高γδ T細胞腫瘤免疫治療的療效提供了新思路。
γδ T細胞是一類特殊的固有免疫T細胞，以主要組織相容性復合物非限制性的方式直接識別腫瘤相關抗原，對多種腫瘤產生快速、強大的細胞毒活性。然而，抑制性腫瘤微環境是阻礙其過繼回輸療效的原因之一。程序性死亡受體1（PD-1）是經典的T細胞“免疫檢查點”分子，PD-1抗體藥物在臨床上也顯示對多種腫瘤有顯著療效；因此聯合免疫療法成為解決該問題的方向。
本研究前期對體外分離擴增的人外周血γδ T細胞的PD-1表達水平進行了檢測，結果顯示，γδ T細胞在活化后或者與腫瘤細胞接觸后會上調PD-1的表達，提示PD-1表達參與調節腫瘤微環境中γδ T細胞的抗腫瘤免疫反應。在此基礎上通過基因工程化改造天然γδ T細胞，制備PD-1抗體自分泌型γδ T細胞，使其在體外能持久分泌特異性抗PD-1抗體，使其在自身增殖活化、抗腫瘤細胞因子分泌和對腫瘤細胞的細胞毒活性上均有提高。實驗結果顯示，尾靜脈輸注的PD-1抗體自分泌型γδ T細胞在免疫缺陷小鼠體內的清除時間和臟器分布，與天然γδ T細胞和基本一致，并且沒有觀察到其因為基因修飾造成的成瘤性風險，顯示出良好的耐受性和安全性。在卵巢癌荷瘤小鼠模型中，PD-1抗體自分泌型γδ T細胞顯示出良好的抗腫瘤療效，為γδ T細胞腫瘤免疫治療聯合持久增效提供了新思路。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程(2021-I2M-1-005, 2021-I2M-1-035 和2021-I2M-1-053)、國家重點研發計劃(2022YFC3602004)、國家重點實驗室專項基金(2060204)、常州市科技支撐計劃(CE20215008)的資助。中國醫學科學院基礎醫學研究所何維教授、張建民教授為該論文共同通訊作者，王玥博士為該論文的第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01646-7
