2023年10月6日，竺曉凡/張英馳團隊在Blood《血液雜志》在線發布了題為“Clonal Evolution Dissection Reveals High MSI2 Level Promotes Chemo-resistance in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia”（急性T細胞淋巴細胞白血病克隆演化模式研究揭示MSI2參與化療耐藥機制研究）的研究論文。此研究利用單細胞多組學技術解析了兒童急性T細胞淋巴細胞白血病（T-ALL）的白血病克隆演化模式，揭示了克隆演化過程中RNA結合蛋白MSI2通過調控癌基因MYC表達誘導化療耐藥的分子機制。
急性T細胞淋巴細胞白血病（T-ALL）是一類侵襲性兒童血液系統惡性腫瘤。相比兒童急性B細胞淋巴細胞白血病，因T-ALL獨特的生物遺傳學特征和復雜的分子學發病機制，已發現治療靶點較少，總體療效較差，復發T-ALL的耐藥機制挖掘仍是領域內研究的重點和難點。
該研究完成了5對初診-復發（Dx-Rel）配對的T-ALL患兒CD7+骨髓單個核細胞單細胞轉錄組及T細胞抗原受體測序，結合單細胞基因靶向測序驗證，揭示復發T-ALL白血病存在2種類型的克隆演化模式：即主克隆發生改變的克隆“更替（Shift）”和同一主克隆持續存在但轉錄特征改變的克隆“漂移（Drift）”。
通過解析復發白血病主克隆特征并結合分子生物學實驗，該研究發現并證實了MSI2通過轉錄后調控穩定MYC mRNA及蛋白水平表達。進一步隊列研究發現，MSI2高表達與化療耐藥及化療后偏高水平的微小殘留病密切相關。推測化療過程中MSI2不斷上調，會進一步提高包括MYC在內的癌基因蛋白水平表達，導致白血病細胞抗凋亡機制激活和化療耐藥，進而引起白血病化療緩解后復發。
體外藥理模型和小鼠體內實驗表明，MSI2功能抑制劑（Ro 08-2750）與T-ALL誘導及鞏固化療中重要的細胞毒藥物柔紅霉素和阿糖胞苷具有顯著的協同作用，Ro 08-2750聯合化療藥物，能夠延緩白血病細胞的體內擴增并顯著延長白血病模型小鼠生存時間，該發現為兒童T-ALL靶向治療聯合化療克服耐藥及復發提供了新思路。
該研究獲國家重點研發計劃（2021YFA1101603）、國家自然科學基金（面上項目82270189、重大項目81890992）、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2022-I2M-1-022、2021-1-I2M-1-040、2022-I2M-C&T-B-088）及細胞生態海河實驗室創新基金（22HHXBSS00039）的支持。血液病醫院竺曉凡主任醫師、張英馳研究員及章婧嫽主治醫師為共同通訊作者，血液病醫院章婧嫽主治醫師、段永娟主管技師、武鵬副研究員及諾禾致源原項目經理常燕霞為共同第一作者。
論文鏈接：https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2023020490/498227/Clonal-Evolution-Dissection-Reveals-High-MSI2
