2023年9月28日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）馬小彤團(tuán)隊(duì)在Haematologica《血液學(xué)》在線(xiàn)發(fā)表了題為“Twist family BHLH transcription factor 1 is required for the maintenance of leukemia stem cell in MLL-AF9+ acute myeloid leukemia”（TWIST1是維持MLL-AF9+ 急性髓系白血病干細(xì)胞的重要因子）的文章。該研究首次揭示轉(zhuǎn)錄因子TWIST1在MLL-AF9+ 急性髓系白血病（MLL-AF9 AML）的白血病干細(xì)胞（LSC）中高表達(dá)及其表達(dá)調(diào)控機(jī)制，證實(shí)TWIST1是調(diào)節(jié)LSC功能的重要因子，發(fā)現(xiàn)TWIST1是一個(gè)新的HOXA9輔助因子，為闡明MLL-AF9 AML發(fā)病機(jī)制提供新線(xiàn)索。
混合譜系重排急性髓系白血病（MLL-r AML）中最常見(jiàn)的亞型是MLL-AF9 AML，具有高侵襲性、緩解率低、易復(fù)發(fā)、生存期短等特點(diǎn)，目前尚無(wú)有效治療手段。MLL-AF9融合蛋白可通過(guò)表觀(guān)遺傳學(xué)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控誘導(dǎo)造血干祖細(xì)胞干性相關(guān)基因的異常表達(dá)，使之轉(zhuǎn)化成為L(zhǎng)SC。LSC是一小群具有自我更新能力的細(xì)胞群體，是導(dǎo)致白血病發(fā)生、復(fù)發(fā)和耐藥的主要原因。MLL-AF9最重要的靶基因是HOXA9及輔助因子MEIS1和PBX3，它們?cè)贛LL-AF9 AML發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但三者單獨(dú)存在均不能誘發(fā)AML。目前為止，MLL-AF9 AML的發(fā)生進(jìn)展機(jī)制及LSC的調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。
該研究證實(shí)TWIST1在MLL-AF9 LSC中具有極高的表達(dá)水平，且它的高表達(dá)是由KDM4C基因通過(guò)降低組蛋白H3賴(lài)氨酸9三甲基化修飾（H3K9me3）水平所調(diào)控。TWIST1是LSC維持存活、靜息態(tài)和自我更新能力所必需的，促進(jìn)MLL-AF9融合蛋白介導(dǎo)的AML的發(fā)生和進(jìn)展。隨后，該研究通過(guò)質(zhì)譜分析、免疫共沉淀以及GST pull-down實(shí)驗(yàn)首次報(bào)道TWIST1和HOXA9存在直接相互作用，并共同誘導(dǎo)急性髓系白血病發(fā)生。最后，該研究利用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序證實(shí)TWIST1通過(guò)直接轉(zhuǎn)錄激活WNT5a/RAC1通路來(lái)調(diào)控LSC功能。該研究有助于深入理解MLL-AF9 AML發(fā)病機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)新的臨床治療靶點(diǎn)提供重要理論依據(jù)。
該研究獲中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-019）和國(guó)家自然科學(xué)基金（面上項(xiàng)目82270122、面上項(xiàng)目82070113、重點(diǎn)項(xiàng)目81730006）的支持。血液病醫(yī)院馬小彤研究員為通訊作者，血液病醫(yī)院王楠助理研究員、博士生尹靜和博士生尤娜為共同第一作者。
論文鏈接：https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.282748
