2021年3月9日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所劉德培團隊在Circulation上發(fā)表題為“Short-chain Enoyl-CoA Hydratase Mediates Histone Crotonylationand Contributes to Cardiac Homeostasis”的論文，研究發(fā)現(xiàn)Short-chain Enoyl-CoA Hydratase（ECHS1）在心臟中通過調(diào)控巴豆酰輔酶A水平維持心肌細胞穩(wěn)態(tài)，首次揭示組蛋白巴豆酰化修飾在心肌肥厚等心血管疾病中發(fā)揮的病理生理作用。
我國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位。心肌肥厚是心臟在長期壓力負(fù)荷或容量負(fù)荷情況下發(fā)生的心臟重塑反應(yīng)。在這種狀態(tài)下，伴隨著體內(nèi)激素水平、分子表達、細胞結(jié)構(gòu)等一系列改變，心肌細胞逐漸肥大，最終導(dǎo)致心功能下降，發(fā)生心力衰竭。因此，干預(yù)心臟重塑的早期心肌肥厚階段將會有效降低心衰的發(fā)生。
心臟是一個高耗能器官，其中70%-90%的能量來自于脂肪酸代謝，脂肪酸代謝不僅為心肌細胞提供能量，同時會產(chǎn)生許多代謝物（如巴豆酰輔酶A、酮戊二酸等）來修飾組蛋白，從而影響細胞的表觀遺傳和基因表達。組蛋白的表觀修飾在維持心臟穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮重要作用，其中組蛋白巴豆酰化（Kcr）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型組蛋白修飾。ECHS1作為能量代謝關(guān)鍵分子SIRT3的下游參與細胞脂肪酸的β-氧化過程，其能夠水解巴豆酰輔酶A，后者可通過組蛋白巴豆酰轉(zhuǎn)移酶（HCT）的作用，參與組蛋白修飾調(diào)節(jié)（Figure A）。超過60%的ECHS1突變攜帶者會發(fā)生肥厚型或擴張型心肌病。
劉德培教授領(lǐng)導(dǎo)的這項研究發(fā)現(xiàn)ECHS1介導(dǎo)的組蛋白巴豆酰化修飾是臨床心肌肥厚的重要參與因素。該研究在心衰病人的心臟中發(fā)現(xiàn)ECHS1蛋白水平顯著降低；通過構(gòu)建ECHS1基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)ECHS1純合敲除小鼠發(fā)生胚胎死亡，雜合缺陷小鼠在血管緊張素II的刺激下顯著促進心肌肥厚發(fā)生，相反心肌細胞特異性過表達ECHS1則能夠保護心肌肥厚發(fā)生。通過RNA-seq等高通量測序和生信分析以及實驗研究，他們發(fā)現(xiàn)ECHS1缺陷增強組蛋白H3K18cr和H2BK12cr修飾，促進NFATC3轉(zhuǎn)錄因子在心肌肥厚基因啟動子上募集，促進心肌肥厚和心臟重塑的發(fā)生（Figure B）。該研究解釋了人群ECHS1突變導(dǎo)致心臟缺陷的病理機制，提出調(diào)節(jié)組蛋白巴豆酰化是治療心肌肥厚及心衰的新策略，具有重要的臨床意義。
本研究得到了國家重點研發(fā)項目(2019YFA0801500, 2020YFC2008003)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程(2017-I2M-1-008)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(2019-RC-HL-006)、國家自然科學(xué)基金(91849207, 82030017, 81800273, 81970426)等項目的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所劉德培課題組博士畢業(yè)生唐小強（現(xiàn)為四川大學(xué)副研究員）和陳小鳳（現(xiàn)為成都中醫(yī)藥大學(xué)講師）及2018級直博生孫鑫為該論文的共同第一作者，劉德培教授和陳厚早教授為共同通訊作者。這也是繼此團隊2017年在該雜志發(fā)現(xiàn)能量限制介導(dǎo)分子SIRT2對抗老年心肌肥厚和心臟重塑后的又一力作（具體見：Circulation 2017 Nov 21;136(21):2051-2067；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28947430/和微信公眾號“衰老與抗衰老”：https://mp.weixin.qq.com/s/MjdsvgG39uwl-WAe-SOXEw）。
論文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049438
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所
2021年3月9日
