免疫應(yīng)答的表觀調(diào)控機(jī)制是近年來(lái)免疫學(xué)研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。RNA的N6-甲基腺苷（N6-methyl-adenosine，m6A）修飾在真核生物中廣泛存在，通過(guò)影響RNA 剪切、穩(wěn)定性及翻譯等調(diào)控RNA代謝，從而影響基因表達(dá)。研究表明，m6A修飾在干細(xì)胞的維持及分化、生物鐘節(jié)律調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生發(fā)展等過(guò)程中具有重要作用，但RNA m6A修飾在免疫調(diào)控中的作用尚不十分清楚。樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是一種重要的天然免疫細(xì)胞，負(fù)責(zé)抗原的加工提呈與T細(xì)胞免疫應(yīng)答的激活，其功能調(diào)控與免疫應(yīng)答的整體平衡密切相關(guān)。探索DC功能活化的表觀調(diào)控機(jī)制對(duì)于深入了解免疫與炎癥機(jī)制并尋找DC活化異常引發(fā)的炎癥性疾病的潛在治療靶點(diǎn)具有重要意義。
在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（項(xiàng)目編號(hào)：2016-I2M-1-003）基金資助下，基礎(chǔ)所免疫學(xué)系暨醫(yī)科院免疫治療研究中心曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)日前在《Nature Communications》（自然通訊）雜志發(fā)表論文，報(bào)道了RNA甲基化轉(zhuǎn)移酶Mettl3介導(dǎo)的m6A修飾通過(guò)改變mRNA翻譯水平促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的功能活化。
曹雪濤與博士后王華敏、胡翔等通過(guò)m6A RNA免疫沉淀聯(lián)合高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)，與未成熟DC相比，成熟DC中大量基因出現(xiàn)新的m6A修飾，且聚類(lèi)于免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。DC特異性的Mettl3基因缺失后，DC中mRNA m6A修飾水平顯著下調(diào)，其表面成熟標(biāo)志MHCII類(lèi)分子I-Ab、共刺激分子CD40、CD80和CD86水平顯著下調(diào)，分泌細(xì)胞因子IL-12以及活化T細(xì)胞能力均顯著下降。轉(zhuǎn)錄本測(cè)序及核糖體譜測(cè)序表明，Mettl3基因缺失導(dǎo)致DC中CD80、CD40和Tirap轉(zhuǎn)錄本m6A修飾顯著下降，CD80、CD40和Tirap mRNA結(jié)合在核糖體的水平及翻譯效率下降，蛋白表達(dá)水平降低。進(jìn)一步研究表明，Mettl3介導(dǎo)的m6A修飾通過(guò)促進(jìn)CD80、CD40和Tirap轉(zhuǎn)錄本翻譯，從而促進(jìn)DC介導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答并增強(qiáng)TLR4信號(hào)觸發(fā)的炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。
該該研究首次揭示了m6A修飾通過(guò)改變mRNA翻譯水平調(diào)節(jié)DC的功能活化，對(duì)于深入理解RNA表觀修飾調(diào)控免疫基因表達(dá)的機(jī)制，進(jìn)一步闡明m6A修飾在免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中的功能具有重要意義。
文|基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所
編輯|王京 審校|齊翼
