2024年2月5日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王辰、王婧團(tuán)隊(duì)和杜文靜團(tuán)隊(duì)合作在Circulation《循環(huán)》發(fā)表了“Inactivation of malic enzyme 1 in endothelial cells alleviates pulmonary hypertension”（抑制內(nèi)皮細(xì)胞中蘋果酸酶1活性可減輕肺動(dòng)脈高壓）的論文。研究報(bào)道了蘋果酸酶1（Malicenzyme 1, ME1）在肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary Hypertension, PH）發(fā)生發(fā)展中的作用，確定了ME1影響內(nèi)皮細(xì)胞腺苷代謝導(dǎo)致PH的新機(jī)制,并明確了ME1抑制劑在PH干預(yù)中的潛在價(jià)值。
PH是指多種因素共同作用導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)和/或功能改變，引起肺動(dòng)脈壓力顯著增高的肺血管疾病。我國(guó)PH患者人數(shù)不容小覷，探索PH治療新策略、新靶點(diǎn)刻不容緩。盡管越來越多的證據(jù)表明，能量代謝失調(diào)在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，但其潛在的細(xì)胞和分子機(jī)制尚未完全闡明。
該研究關(guān)注了ME1，它是連接糖酵解和三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)，在PH患者和小鼠的肺組織中，ME1蛋白水平和酶活性升高，主要是在血管內(nèi)皮細(xì)胞中。內(nèi)皮特異性ME1缺失減輕了PH小鼠肺血管重塑和肺動(dòng)脈高壓。ME1抑制促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞中腺苷的產(chǎn)生并激活了腺苷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致一氧化氮生成的增加和促炎分子表達(dá)的減少。抑制ME1通過調(diào)節(jié)線粒體蘋果酸-天冬氨酸-還原型輔酶Ⅰ(Nicotinamide adenine dinucleotide, NADH)穿梭，從而平衡氧化磷酸化和糖酵解，以三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）依賴性方式激活腺苷的產(chǎn)生。通過促進(jìn)體內(nèi)腺苷的產(chǎn)生，利用小分子抑制劑抑制ME1可減輕PH的進(jìn)展。綜上，ME1在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中的上調(diào)通過負(fù)向調(diào)節(jié)腺苷的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)，在PH的發(fā)展過程中起到了重要作用。研究提示在PH治療上，抑制ME1可作為上調(diào)保護(hù)性腺苷信號(hào)的新型藥理學(xué)靶點(diǎn)。抑制ME1改善肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)國(guó)內(nèi)專利已授權(quán)。
研究模式圖
該研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-049）等項(xiàng)目的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王婧教授、杜文靜教授和邢巖江副研究員為論文共同通訊作者，王辰組博士生羅婭、齊先梅和杜文靜組博士生張振西為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067579
