2021年8月17日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院肖苒研究員團(tuán)隊(duì)在Nucleic Acids Research在線發(fā)表了題為《De-dimerization of PTB is catalyzed by PDI and is involved in the regulation of p53 translation》的論文，首次發(fā)現(xiàn)了多聚嘧啶區(qū)結(jié)合蛋白（PTB）二聚體和單體的不同亞細(xì)胞定位，揭示了PTB二聚體和單體之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換的機(jī)制，闡明了PTB單體在基因翻譯水平調(diào)控中的作用。
蛋白質(zhì)的二聚化和去二聚化過(guò)程是整合了功能、結(jié)構(gòu)和調(diào)控的生物過(guò)程, 在蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PTB是一個(gè)研究較為深入的RNA結(jié)合蛋白，近年的研究表明，敲低PTB有望用于治療帕金森綜合征等神經(jīng)退行性疾病。自從1997年P(guān)TB二聚體被發(fā)現(xiàn)之后，PTB一直被認(rèn)為是通過(guò)二聚體的方式將其所結(jié)合的RNA拉成套索結(jié)構(gòu)來(lái)發(fā)揮功能。
本研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)PTB在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中分別形成二聚體和單體，并將介導(dǎo)二聚體形成的氨基酸定位到第23位半胱氨酸；分子內(nèi)或分子間半胱氨酸之間形成二硫鍵是最常見(jiàn)的蛋白質(zhì)多聚體形成機(jī)制，這個(gè)過(guò)程主要是由硫氧還蛋白（thioredoxin，TRX）超家族催化。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)該家族的成員進(jìn)行篩選后，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（protein disulfide isomerase，PDI）是調(diào)控PTB去二聚化的關(guān)鍵分子，并在DNA損傷模型中得到證實(shí)；進(jìn)一步探討了DNA損傷應(yīng)答中PTB去二聚化后的功能和機(jī)制，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)中的PTB單體能夠促進(jìn)p53的翻譯，免疫沉淀和質(zhì)譜鑒定結(jié)果提示這種作用可能是通過(guò)增加TP53 mRNA與翻譯機(jī)器的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本研究揭示了RNA結(jié)合蛋白多聚體和單體的相互轉(zhuǎn)換能夠影響其亞細(xì)胞定位，進(jìn)而對(duì)下游基因的翻譯進(jìn)行調(diào)控，擴(kuò)展了對(duì)RNA結(jié)合蛋白作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)。
PTB通過(guò)分子間Cys23形成二硫鍵影響其二聚體形成并調(diào)控下游基因的翻譯
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院鞏福星助理研究員是該論文第一作者，肖苒研究員為通訊作者。該研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-1-017）、國(guó)家自然科學(xué)基金（81702911）和中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)(2018PT32015)等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://academic.oup.com/nar/article-lookup/doi/10.1093/nar/gkab708
文圖|整形外科醫(yī)院
