2023年5月29日，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院周光飚研究團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy（信號傳導和靶向療法）雜志在線發(fā)表題為“Nuclear AhR and membranous PD-L1 in predicting response of non-small cell lung cancer to PD-1 blockade”（核定位AhR和膜定位PD-L1在非小細胞肺癌PD-1抗體療效預(yù)測中的作用）的論文。研究首次發(fā)現(xiàn)定位于細胞核的芳烴受體（AhR）表達量可顯著提高細胞膜上程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達水平，從而對程序性死亡受體1（PD-1）抗體治療效果具有預(yù)測作用，為免疫療法預(yù)后預(yù)測提供簡單、準確的方法。
以PD-1、PD-L1抗體為代表的免疫治療藥物，是癌癥研究的重大成果，顯著改善了部分（20%-30%）病人的預(yù)后。在病人接受免疫治療時，利用免疫組化方法檢測病人癌組織中PD-L1的表達水平，是最常用的療效預(yù)測方法。但是，有相當部分病人PD-L1表達量高但對治療反應(yīng)差，而部分病人PD-L1表達水平低但療效卻好。因此，更精準的療效預(yù)測指標是腫瘤免疫療法的迫切需求。周光飚研究團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，AhR在煙霾致癌物苯并吡作用下，上調(diào)PD-L1的表達使腫瘤細胞得以逃避免疫細胞的殺傷作用（https://doi.org/10.1038/s41467-019-08887-7）。
為明確AhR對免疫療法療效的預(yù)測作用，研究團隊收集了訓練集及兩個驗證集共168例病人樣本，通過檢測AhR、PD-L1等蛋白的細胞定位及表達水平，結(jié)合患者臨床特點及生存信息進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)核定位AhR與膜定位PD-L1的聯(lián)合（AhRNPD-L1M）對患者生存獲益的指示效能最高，比單獨使用膜定位PD-L1（PD-L1M）提升了29.7%。進一步在細胞、動物水平研究及數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，AhR可與PD-L1的啟動子直接結(jié)合，調(diào)控PD-L1表達水平；AhR高表達患者免疫微環(huán)境呈現(xiàn)活化狀態(tài)，T細胞浸潤增多，因而可能從免疫治療中獲益。該研究為精準預(yù)測免疫治療的療效與患者生存獲益提供了新思路與新見解。
圖. 利用多色熒光免疫組化對168例病人癌組織進行檢測，發(fā)現(xiàn)AhRNPD-L1M對接受免疫療法的非小細胞肺癌病人療效預(yù)測作用最準確。
此項研究得到中國醫(yī)學科學院人才引進培養(yǎng)項目（2021-RC310-003，2020-RC310-002）、醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2021-1-I2M-012，2021-I2M-1-021，2022-I2M-2-001）、國家自然科學基金重點項目（81830093）、國家科技重大專項（022YFA1103900, 2020YFA0803300）等項目的支持，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院周光飚教授、王燕教授、中山大學腫瘤防治中心張力教授為通訊作者，寒偲翀、王桂珍、楊雅凝、方文峰、孫貝貝為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01416-5
