2023年5月30日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所杜文靜團(tuán)隊(duì)在PNAS（美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊）發(fā)表了“Cellular redox homeostasis maintained by malic enzyme 2 is essential for MYC-driven T-cell lymphomagenesis” （蘋(píng)果酸酶2（ME2）維持的細(xì)胞氧化還原平衡對(duì)MYC驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生至關(guān)重要）的研究論文。研究報(bào)道了ME2在MYC驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生發(fā)展中的重要功能和作用機(jī)制。
T細(xì)胞淋巴瘤（TCL）是一組罕見(jiàn)的、高異質(zhì)性的腫瘤。盡管原癌基因MYC在驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生方面有重要作用，然而，目前仍不清楚MYC是如何發(fā)揮作用促進(jìn)T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生的。蘋(píng)果酸酶是依賴(lài)NADP+（NAD+）的酶，它通過(guò)將蘋(píng)果酸氧化成丙酮酸和NADPH（NADH），連接了谷氨酰胺代謝和葡萄糖代謝。在該研究工作中，本研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)蘋(píng)果酸酶2（ME2）在多數(shù)T細(xì)胞淋巴瘤（TCL）細(xì)胞系以及組織中呈現(xiàn)特異性高表達(dá)的現(xiàn)象。通過(guò)在CD4啟動(dòng)子的控制下在T細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)MYC建立了T細(xì)胞淋巴瘤小鼠模型（CD4-Cre;Mycfl/+mice），發(fā)現(xiàn)大約90%的小鼠發(fā)生TCL，同時(shí)也呈現(xiàn)ME2上調(diào)表達(dá)的現(xiàn)象。有趣的是，在該轉(zhuǎn)基因小鼠中敲除ME2幾乎完全抑制了小鼠TCL的發(fā)生，說(shuō)明ME2在MYC驅(qū)使的TCL中具有重要作用。為了弄清楚ME2在MYC驅(qū)動(dòng)的TCL中的作用，研究人員分別進(jìn)行了體內(nèi)及體外的分子機(jī)制研究。發(fā)現(xiàn)MYC可以上調(diào)ME2的表達(dá)，通過(guò)ME2介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡，從而促進(jìn)T細(xì)胞淋巴瘤產(chǎn)生；反過(guò)來(lái)，ME2通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝刺激mTORC1活性，從而促進(jìn)MYC蛋白的翻譯；揭示了在谷氨酰胺代謝和TCL的氧化還原維持中ME2和MYC之間存在一種正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。最后研究人員發(fā)現(xiàn)利用雷帕霉素（mTORC1抑制劑）處理小鼠可以有效阻斷小鼠TCL的發(fā)展。
綜上所述，本研究建立了一個(gè)T細(xì)胞淋巴瘤小鼠模型（CD4-Cre;Mycfl/+mice），為MYC在T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生中的關(guān)鍵地位提供了額外的證據(jù)，闡明了ME2在MYC驅(qū)動(dòng)的TCL中的作用機(jī)制，并揭示了MYC-ME2之間的正反饋調(diào)控環(huán)路可能是TCL治療的有效靶點(diǎn)。通過(guò)靶向mTORC1打破這一反饋環(huán)路，可以有效地緩解TCL的進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)揭示了ME2在MYC驅(qū)動(dòng)的TCL中的重要地位，可能為臨床上TCL的治療提供新的策略。
本研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-016）、細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新基金(HH22KYZX0011)等項(xiàng)目的資助，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所以及醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持下完成。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所杜文靜教授為論文通訊作者，李薇和寇俊婕為論文的第一作者。
論文鏈接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2217869120
