2023年5月25日，中國醫學科學院基礎醫學研究所于洋團隊在Current Biology《當代生物學》發表了題為“Unanticipated broad phylogeny of BEN DNA-binding domains revealed by structural homology searches”（結構同源搜索發現BEN家族DNA結合結構域存在廣泛跨種系分布）的論文。該研究利用基于人工智能的蛋白結構預測和三維同源搜索方法，發現了大量含有未注釋BEN結構域的重要基因。研究同時證實該方法可以推廣用于其他蛋白未知結構的研究與功能注釋，將為未來的分子生物學和生物化學研究提供重要輔助手段。
于洋課題組在以往研究中發現，基于人工智能的蛋白結構預測工具可以精確預測BEN結構域的空間結構并能輔助區分BEN結構亞型（Zheng et al., Genes & Development， 2022）。在最新的研究中，該團隊利用基于AlphaFold2蛋白預測結構數據庫的3D結構比對方法，在不同物種中鑒定與BEN結構域具有空間相似性的蛋白。該團隊首先在以往無法檢出BEN結構域的線蟲蛋白組中進行了結構比對，檢出了含有與BEN高度類似片段的LIN-14和SEL-7等重要已知的轉錄因子。LIN-14已經被發現近四十年，作為第一個被發現的miRNA靶向基因而廣為人知。LIN-14長期被認為不存在哺乳動物同源蛋白，但本研究發現LIN-14結合DNA的區域具有典型BEN結構特征。在其他物種中，研究團隊也發現大量未被注釋的BEN結構域，其中最有代表性的是DUF4806。DUF4806是一個預測發現的未知功能域，在不同物種中有數千成員。結構比對顯示預測的DUF4806結構也具有BEN結構的特征，進一步研究顯示DUF4806為BEN結構域的亞型。最后，研究團隊還將該方法推廣運用于其他蛋白的研究，發現人類TOP1等基因中含有未注釋的DUF3504結構域。
于洋課題組以蛋白結構預測為基礎針對BEN等結構域進行了跨蛋白組比對和注釋，拓展了對BEN這一結構域的理解。更重要的是，該工作建立的方法將為相關研究提供新的范式。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-019）項目的資助。基礎醫學研究所于洋為論文通訊作者，課題組研究生潘安宇、曾揚帆、劉靜靜為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(23)00605-X
