2022年8月19日，中國醫(yī)學科學院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室張?zhí)焯┱n題組、孫嵐課題組和中國藥科大學張大永課題組在Science Advances《科學促進》雜志發(fā)表了題為“A highly selective JAK3 inhibitor is developed for treating rheumatoid arthritis by suppressing γc cytokine–related JAK-STAT signal”（基于γc相關JAK-STAT通路調(diào)控類風濕關節(jié)炎的選擇性JAK3抑制劑研究）的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)了治療類風濕關節(jié)炎的高選擇性JAK3抑制劑。
類風濕關節(jié)炎（RA）是一種病因未明的以炎性滑膜炎為主、可致關節(jié)畸形及功能喪失的慢性系統(tǒng)性疾病，缺乏有效治療藥物。非受體酪氨酸激酶（JAK）是近年被確認治療RA等自身免疫性疾病的理想和熱門靶點，JAK激酶包含JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四個亞型，與下游效應分子STAT組成的JAK-STAT信號通路調(diào)控體內(nèi)50多種細胞因子的功能。目前的JAK抑制劑大多存在選擇性不強而導致機會性感染、貧血等副作用，原因主要是對JAK激酶不同亞型的非選擇性抑制所致。
本研究團隊針對靶向JAK3亞型，設計、合成、篩選得到了一個抑制JAK3磷酸化IC50為0.1nM （Km ATP濃度）、選擇性是其他亞型4500倍以上的先導化合物Z583。動物實驗顯示，該先導物3mg/kg劑量口服3周即表現(xiàn)出了優(yōu)越的抗RA作用。Z583對JAK3的抑制活性是JAK2的6090倍，從而可以避免貧血的發(fā)生，而大鼠亞急毒試驗也證實對血紅蛋白沒有影響；其次，僅抑制JAK3亞型調(diào)控的6種細胞因子從理論上避免了對細胞因子廣泛抑制導致的機會性感染副作用。已上市的第一、二代JAK抑制劑大多為非選擇性的pan-JAK抑制劑，目前還沒有選擇性JAK3抑制劑上市，本研究發(fā)現(xiàn)的選擇性JAK3小分子抑制劑展現(xiàn)出了高效治療類風濕關節(jié)炎等自身免疫性疾病的巨大潛力。
本研究得到中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2017-I2M-3-011）、國家重點研發(fā)計劃（2020YFA0908004）和國家自然科學基金（81973338，82104189）的資助。藥物研究所陳成娟助理研究員為本文第一作者，張?zhí)焯┭芯繂T、孫嵐研究員和中國藥科大學張大永教授為本文共同通訊作者。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo4363
