磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是細胞內重要的信號轉導分子，對腫瘤的發生發展起到關鍵作用，靶向PI3K是當前抗腫瘤藥物研究領域的重要方向。中國醫學科學院藥物研究所許恒、陳曉光團隊近期在該領域取得了研究進展，在藥物化學權威期刊發表系列論文。該團隊通過藥物分子設計，發現了新穎的2-氨基-4-甲基喹唑啉骨架結構，具有優越的PI3K抑制活性以及體內外抗腫瘤活性和良好的成藥性，部分化合物能夠透過血腦屏障（J. Med. Chem. 2018, 61, 6087-6109）。在此工作的基礎上，利用多重藥理學的設計思路，該團隊又設計合成并評價了一系列結構新穎的PI3K/HDAC雙重抑制劑。通過系統的構效關系研究，發現了多個對PI3K和HDAC均具有納摩爾水平抑制活性和協同抗腫瘤活性的化合物，具有進一步開發的價值。相關工作在J. Med. Chem. 雜志上發表了封面論文, 藥物所助理研究員張可輝和副研究員來芳芳為該論文的共同第一作者，陳曉光研究員和許恒研究員為該論文的共同通訊作者 (J. Med. Chem. 2019,62, 6992-7014)。
除腫瘤外，該團隊還探索了PI3K抑制劑對特發性肺纖維化（IPF）的治療作用。特發性肺纖維化是一種嚴重的致命性肺部疾病，患者在確診后的生存期通常僅有2-3年。該研究團隊發現的4-甲基喹唑啉類PI3K抑制劑對小鼠MLG2908肺成纖維細胞表現出優越的增殖抑制活性；并且在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中，能夠改善肺功能和病理損傷，降低模型動物肺組織羥脯氨酸含量和α-SMA水平，同時具有良好的藥代特性和安全性，因此對特發性肺纖維化具有潛在的治療作用，具有進一步開發的價值。相關研究工作在J. Med. Chem. 雜志上發表了封面論文，藥物所副研究員林松文、副研究員金晶以及碩士生劉盈為該論文的共同第一作者，陳曉光研究員和許恒研究員為該論文的共同通訊作者 (J. Med. Chem. 2019, 62,8873-8879)。
該研究團隊依托于中國醫學科學院小分子腫瘤免疫治療藥物研究重點實驗室，上述研究得到了中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程 (2017-I2M-3-011、2017-I2M-1-010)以及國家“重大新藥創制”科技重大專項(2018ZX09711-001) 等基金的支持。
原文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00416
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00390
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00969
（藥物研究所）
