加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，是實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng)的迫切要求，是建設(shè)世界科技強(qiáng)國的必由之路。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所時(shí)刻牢記使命重任，堅(jiān)持以國家需求和自由探索為導(dǎo)向，聚焦探討疾病發(fā)生、發(fā)展規(guī)律的基礎(chǔ)研究，力爭在醫(yī)學(xué)基本性的細(xì)胞、分子機(jī)理研究上進(jìn)行重大改革創(chuàng)新；充分發(fā)揮基礎(chǔ)研究深厚，學(xué)科交叉融合的優(yōu)勢，有組織的科研加速推動基礎(chǔ)前沿方向重大原創(chuàng)突破。
截至目前，基礎(chǔ)所團(tuán)隊(duì)在“科技創(chuàng)新2030”四大慢病領(lǐng)域（癌癥、心腦血管、呼吸和代謝性疾病）及天然免疫及炎癥疾病等研究上取得一系列重要進(jìn)展，在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Science《科學(xué)》、Circulation《循環(huán)》、Nature Communications《自然-通訊》和PNAS《美國科學(xué)院院報(bào)》發(fā)表論文8篇，基礎(chǔ)所為第一作者且通訊作者單位。具體研究進(jìn)展如下。
1.破解非酒精性脂肪肝（NAFLD）的發(fā)病機(jī)制。黃波教授團(tuán)隊(duì)深入探討了肝臟如何在糖原合成和脂肪生成之間做出選擇的分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，一個(gè)糖原合成過程中的中間產(chǎn)物UDPG在這一過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。UDPG能夠調(diào)節(jié)SREBP1c這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的激活。SREBP1c是一種位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白，當(dāng)在進(jìn)食后，肝細(xì)胞SREBP1c由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體膜表面，分別接受高爾基體中的位點(diǎn)1蛋白水解酶（S1P）和位點(diǎn)2蛋白水解酶（S2P）的水解，產(chǎn)生的N-端片段則成為具有活性的轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄脂肪酸合成所需的各種代謝酶。團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，UDPG通過轉(zhuǎn)運(yùn)子SLC35F5進(jìn)入高爾基體，直接與S1P結(jié)合，促進(jìn)S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成。利用這一機(jī)制，黃波教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，通過UDPG的治療可以顯著減少高脂喂養(yǎng)下小鼠肝臟的脂肪積累以及相關(guān)肝臟病變。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了一個(gè)全新的調(diào)控肝臟能量代謝的機(jī)制，也為開發(fā)針對非酒精性脂肪肝治療策略提供了新的靶點(diǎn)。這一重要發(fā)現(xiàn)發(fā)表在Science《科學(xué)》雜志上。
2.發(fā)現(xiàn)蘋果酸酶ME1可作為肺動脈高壓治療新靶點(diǎn)。王婧教授團(tuán)隊(duì)、杜文靜教授團(tuán)隊(duì)與王辰教授團(tuán)隊(duì)合作，首次關(guān)注到TCA循環(huán)關(guān)鍵酶—蘋果酸酶1(ME1)在肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展中的作用，揭示了ME1在肺動脈高壓進(jìn)展中的新功能，并確定了ME1影響內(nèi)皮細(xì)胞腺苷代謝導(dǎo)致肺動脈高壓的新機(jī)制。研究證實(shí)抑制ME1能夠調(diào)節(jié)線粒體蘋果酸-天冬氨酸-NADH的穿梭，可平衡氧化磷酸化途徑和糖酵解途徑，改善能量代謝，并以ATP依賴的方式促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞腺苷的生成，最終達(dá)到改善內(nèi)皮功能紊亂和抑制肺血管重塑的效果。這一重要成果發(fā)表在Circulation《循環(huán)》雜志上。
3.揭示異倍體在腫瘤轉(zhuǎn)移中的驅(qū)動作用。黃粵教授團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)白凡教授團(tuán)隊(duì)合作，證明了來自異倍體小鼠胚胎干細(xì)胞（ESC）在皮下形成的畸胎瘤可以轉(zhuǎn)移到多個(gè)遠(yuǎn)端器官，并從部分小鼠的外周血中成功分離出異倍體循環(huán)畸胎瘤細(xì)胞，而正常二倍體ESC并不具備這種能力。在所有轉(zhuǎn)移灶中均未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生新的腫瘤相關(guān)基因的突變。將異倍體ESC株系和由轉(zhuǎn)移瘤建立的細(xì)胞株通過遺傳學(xué)策略回復(fù)到二倍體狀態(tài)，上述轉(zhuǎn)移的表型就不再出現(xiàn)，這表明異倍體確實(shí)是驅(qū)動畸胎瘤轉(zhuǎn)移的重要因素。進(jìn)一步的研究顯示，異倍體細(xì)胞在分化過程中表現(xiàn)出蛋白酶體活性降低和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激過度活化，限制了冗余蛋白降解能力，導(dǎo)致分化缺陷。使用蛋白酶體激活劑橄欖苦苷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-PBA均能有效抑制上述畸胎瘤的轉(zhuǎn)移。這一重要發(fā)現(xiàn)發(fā)表在Nature Communications《自然-通訊》雜志上。
4.發(fā)現(xiàn)調(diào)控肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子及其多重作用機(jī)制。癌蛋白SET在多種腫瘤中呈過表達(dá)且與不良預(yù)后相關(guān)。王冬來研究員團(tuán)隊(duì)在前期系列工作的基礎(chǔ)上，應(yīng)用串聯(lián)親和純化-質(zhì)譜技術(shù)鑒定出ZBTB11是SET在細(xì)胞核中的關(guān)鍵互作蛋白，證實(shí)了ZBTB11在肺癌細(xì)胞中主要作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮“促轉(zhuǎn)移”的功能。在分子機(jī)制上，一方面SET-ZBTB11復(fù)合物的形成促進(jìn)了ZBTB11依賴的MMP9的轉(zhuǎn)錄激活，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解，另一方面ZBTB11還可通過SET非依賴的方式調(diào)節(jié)PRRG2-YAP1軸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，最終兩方面機(jī)制共同作用導(dǎo)致了肺癌的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。這一研究成果發(fā)表在Nature Communications《自然-通訊》上。
5.揭示T細(xì)胞和T細(xì)胞白血病細(xì)胞通過調(diào)節(jié)其細(xì)胞柔軟性來抵抗穿孔素介導(dǎo)的殺傷。黃波教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)人民醫(yī)院張曉輝教授團(tuán)隊(duì)，首先通過膜蛋白CRISPRa篩選文庫和MAGeCK算法，篩選出關(guān)鍵基因：細(xì)胞骨架蛋白Filamin A（FLNA）。他們發(fā)現(xiàn)FLNA可以維持T細(xì)胞機(jī)械硬度。機(jī)制上,效應(yīng)性T細(xì)胞通過降低FLNA的表達(dá)，變得更軟，從而增加了對穿孔素的抵抗力。這一機(jī)制不僅適用于正常的CTLs，也適用于惡性的T白血病細(xì)胞，揭示了T白血病擁有一條獨(dú)特的免疫逃逸路徑。這一重要成果發(fā)表在Nature Communications《自然-通訊》上。
6.天然免疫及炎癥疾病的重要研究進(jìn)展。
曹雪濤教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications《自然-通訊》上先后發(fā)表了兩篇關(guān)于核糖體蛋白和膜受體蛋白在天然免疫及炎癥疾病的重要研究成果。2024年1月在線的文章發(fā)現(xiàn)核糖體蛋白RPSA可以通過與染色質(zhì)重塑復(fù)合體SMARCA5相互作用，直接增加染色質(zhì)開放水平但不影響炎癥信號通路活化而促進(jìn)炎癥因子表達(dá)的新型天然免疫機(jī)制，為我們理解核糖體蛋白在病毒與宿主相互作用以及病毒感染觸發(fā)天然免疫過程中的功能提供了新的認(rèn)識，由細(xì)胞核內(nèi)病毒DNA引發(fā)炎癥的新思路為病原性核酸誘導(dǎo)的炎癥或炎癥相關(guān)自身免疫病的研究與防治提供了潛在新靶點(diǎn)。另外，該團(tuán)隊(duì)于2018年發(fā)表在《Cell》的文章曾揭示了鈣結(jié)合蛋白EFHD2在胞內(nèi)菌感染時(shí)可以促進(jìn)IFN-γ R2從高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜，從而促進(jìn)IFN-γ信號傳導(dǎo)。2月份發(fā)表于Nature Communications《自然-通訊》的文章延續(xù)了之前的研究，進(jìn)一步鑒定了EFHD2是一種腸道上皮死亡的內(nèi)源性抑制因子，通過抑制TNFR1的內(nèi)化過程保護(hù)腸道免受過度炎癥的影響。該發(fā)現(xiàn)為死亡受體信號的空間調(diào)控提供了一個(gè)新的視角，增加了對死亡受體信號和自身炎癥性疾病的認(rèn)識。并且有可能將EFHD2的表達(dá)水平作為一個(gè)潛在的預(yù)測指標(biāo)，指導(dǎo)抗TNF療法對潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療。
曹雪濤教授團(tuán)隊(duì)另外一項(xiàng)延續(xù)性的工作是對2017年Cell《細(xì)胞》文章中的表觀修飾酶Setd2在T細(xì)胞功能和分化的進(jìn)一步探索。該研究發(fā)現(xiàn)Setd2在自身免疫性疾病中低表達(dá)，且Setd2通過磷脂重塑過程抑制Th17細(xì)胞極化并促進(jìn)Treg細(xì)胞極化，為T細(xì)胞依賴的自身免疫疾病中表觀遺傳修飾和磷脂代謝重編程之間的交叉調(diào)控提供了新的見解，該成果最新發(fā)表在PNAS《美國科學(xué)院院報(bào)》上。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所院全面推動高質(zhì)量研究，實(shí)現(xiàn)了一系列原創(chuàng)突破，截至目前以第一單位且通訊作者發(fā)表的8篇論文詳見附表。
序號 |
發(fā)表日期 |
期刊名稱 |
論文名稱 |
研究團(tuán)隊(duì) |
1 |
1月29日 |
Nature Communications |
Nuclear RPSA senses viral nucleic acids to promote the innate inflammatory response |
曹雪濤 |
2 |
2月5日 |
Circulation |
Inactivation of malic enzyme 1 in endothelial cells alleviates pulmonary hypertension |
王婧、杜文靜、王辰 |
3 |
2月6日 |
Nature Communications |
Aneuploid embryonic stem cells drive teratoma metastasis |
黃粵、白凡 |
4 |
2月12日 |
Nature Communications |
EFHD2 suppresses intestinal inflammation by blocking intestinal epithelial cell TNFR1 internalization and cell death |
曹雪濤 |
5 |
2月14日 |
Nature Communications |
Oncoprotein SET-associated transcription factor ZBTB11 triggers lung cancer metastasis |
王冬來 |
6 |
2月15日 |
PNAS |
Methyltransferase Setd2 prevents T cell–mediated autoimmune diseases via phospholipid remodeling |
曹雪濤 |
7 |
2月15日 |
Nature Communications |
Cell softness renders cytotoxic T lymphocytes and T leukemic cells resistant to perforin-mediated killing |
黃波、張曉輝 |
8 |
2月16日 |
Science |
Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG |
黃波 |
以上研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、北京市自然科學(xué)基金、海河實(shí)驗(yàn)室等支持。
供稿：基礎(chǔ)所
編輯：戴申倩
