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2024年1月18日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表曹彬教授、王辰院士領銜的3期隨機對照臨床試驗，其結果表明，在出現癥狀3天內口服先諾特韋/利托那韋可縮短輕中度Covid-19成人患者至癥狀消退時間，即可早恢復約1.5天。

這是NEJM發表的首個采用安慰劑對照的中國自主研發新冠創新藥臨床試驗，也是首次在優效性試驗中證實抗病毒藥物對輕中度新冠患者有效。這在新冠疫情常態化、新毒株仍不斷出現的當下意義重大。

《NEJM醫學前沿》特邀上海華山醫院感染科主任張文宏教授點評這項研究。張教授特別指出，該研究采用了創新性的研究終點，"讓我們看到中國研究者創造性解決國際公認難題的成功案例"。從2020年迄今，中國共在NEJM發表新冠相關論著7篇（其中臨床試驗4篇，包括曹彬、王辰團隊領導的全球首個抗病毒藥物臨床試驗），內容涵蓋病毒學、流行病學、疫苗和抗病毒藥物。

該文并列通訊作者為中日友好醫院、國家呼吸醫學中心曹彬教授，先聲藥業唐任宏博士，中國醫學科學院/北京協和醫學院、國家呼吸醫學中心王辰院士；并列第一作者為曹彬、王業明（中日友好醫院）、盧洪洲（深圳市第三人民醫院）、黃朝林（中國醫學科學院武漢傳染病研究中心）、楊玉梅（先聲藥業）。

張文宏

復旦大學附屬華山醫院感染科；國家傳染病醫學中心

  今天，一項中國自主研發的安慰劑對照小分子藥物先諾特韋登上了《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。在新冠大流行結束、疫情已進入新常態化流行階段后刊登的這份研究，揭示了在大流行期間上市的該藥物經過的曲折臨床研究歷程，對后續新發傳染病再次暴發的應急審批提供了很好的經驗。

呼吸道病毒感染導致的疾病譜較為廣，包含無癥狀感染、有癥狀感染（輕-中癥無需住院）、重癥（需要住院）和死亡。相應疾病譜的人群因疾病嚴重程度差異巨大，如果能夠將這些臨床觀察維度納入一個臨床試驗進行觀察以評估抗病毒藥物獲益固然很好，但對于一個大流行過程中毒力逐漸變弱的毒株，如何選擇首要臨床重點并客觀評估一個抗病毒藥物的療效則變得極為關鍵。

抗病毒藥物的研究目的可以大致分為降低病死率、促進重癥好轉、減少重癥、縮短癥狀時間以及預防感染。在疫情不同階段，選擇的臨床終點往往有巨大差異。目前，尚無任何Covid-19抗病毒藥物在降低病死率和促進重癥好轉方面獲得陽性結果 。

就新冠病毒感染的抗病毒藥物而言，奈瑪特韋/利托那韋分別開展了EPIC-HR（NCT04960202）[1]、EPIC-SR（NCT05011513）和EPIC-PEP（NCT05047601）臨床試驗，分別對應減少重癥、縮短癥狀時間以及預防感染三個目的。奈瑪特韋/利托那韋僅被EPIC-HR證實可以減少重癥，而在后兩個終點未獲得陽性結果。

隨著新冠流行毒株轉變為omicron以及疫苗接種率明顯增加，高危人群轉重發生率明顯降低，采取與EPIC-HR類似的以轉重作為研究終點的試驗設計難以獲得陽性結果。例如，NEJM曾經發表VV116與奈瑪特韋/利托那韋的比較研究[2]，其結果表明在有進展風險的輕中度Covid-19成人患者中，對于至持續臨床康復時間，前者不劣于后者。但是VV116首個臨床試驗曾采取轉重作為研究終點，隨著疫情的迅速演變，難于觀察到預期的事件發生數量。 這些研究提示，在疾病快速出現演變，特別是轉重率迅速降低的情況下，如何評估一個新藥的臨床療效，到底該以什么主要終點作為療效評價的標準成為重要的臨床研究難題。

奈瑪特韋/利托那韋的EPIC-SR試驗采取新冠14個癥狀，以癥狀消失時間作為終點指標，也得到了陰性結果。我們不妨做出三種假設：1. 療效標準是可靠的，那意味著奈瑪特韋在改善新冠臨床癥狀方面無效；2. 藥物有效，但療效標準是不可靠的；3. 療效標準不可靠，藥物在這個適應證也是無效的。

隨著我國自主創新的Covid-19抗病毒藥物從實驗室走到臨床試驗階段，我們面臨一個重要問題——缺乏臨床療效評價標準。眾所周知，臨床試驗設計上的每個關鍵環節均正確，才有可能證明該藥物的療效。如何思考這些陰性結果，決定了我國自主創新藥物是否可以成功。

如果Covid-19癥狀消失時間這一指標并非評判抗SARS-CoV-2病毒藥物的合適終點，就意味著我國自主創新藥物要證明療效就只剩下繼續評價減少轉重，而這條研發之路在大流行迅速完成全球性感染、群體免疫逐漸建成后，以輕轉重作為主要終點實現臨床研究目標的窗口已經逐漸關閉。

2023年1月18日，曹彬等開展的先諾特韋治療輕-中度新型冠狀病毒感染的2-3期臨床試驗在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表[3]。他們的研究展現了如何破局缺乏新冠抗病毒藥物臨床試驗療效評價標準難題的智慧。

這項臨床試驗于2021年8月8日在clinicaltrials.gov注冊（NCT05506176），是我國首個安慰劑對照的我國自主創新抗新冠病毒藥物的3期臨床試驗。在這項2-3期的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，發病3天內的輕至中度新冠患者按1:1的比例隨機分配到每天兩次口服先諾特韋/利托那韋（750 mg/100 mg）或安慰劑，療程5天。主要療效終點為至11項核心癥狀持續消退的時間，即癥狀恢復需持續2天沒有反彈。

從這篇文章中，我們可以發現一個適用于輕中癥的“11核心癥狀”的全新終點指標。研究者既沒有采用EPIC-SR臨床試驗的14個新冠癥狀，也沒有采用轉重作為主要終點。

共有1208名患者入組，其中603名被分配到先諾特韋治療組，605名被分配到安慰劑治療組。研究結果顯示，在發病72小時內接受藥物治療的mITT-1人群中，先諾特韋組的新冠癥狀持續消退時間明顯短于安慰劑組（180.1小時[95% CI，162.1~201.6] vs. 216.0小時[95% CI，203.4~228.1]；中位數差異，?35.8小時[95% CI，?60.1~?12.4]；P=0.006）。入組第5天時，先諾特韋組的病毒載量從基線降低的幅度大于安慰劑組（均值差異[±SE]，?1.51±0.14 log10拷貝/ml；95% CI，?1.79~?1.24）。不僅如此，該研究在各次要終點和亞組人群分析結果均提示先諾特韋可以縮短新冠感染者的癥狀持續時間。這些結果充分說明先諾特韋在該適應證中存在明顯獲益。

這項研究非常有價值之處是采取了一個全新的療效評價標準。從文章的附件中，我們可以看到作者用了相當大篇幅向我們證明該療效終點的可靠性，包括11核心癥狀重復測量的一致性，以及其與14個癥狀的關聯性。脆弱人群，特別是有基礎疾病以及肥胖人群，在該研究中獲益更大。這從多角度證實了研究的可靠性，也表明先諾特韋從研究價值邁向了臨床價值。這項研究結果的發布，讓我們看到中國研究者創造性解決國際公認難題的成功案例。隨著我國創新藥物的發展，我們今后必然會面臨更多類似的需要突破的臨床試驗設計難題。

口服先諾特韋治療輕度至中度COVID-19成人患者試驗

Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19  

Cao B, Wang YM, Lu HZ, et al. 

DOI: 10.1056/NEJMoa2301425  

背景

先諾特韋是口服3-糜蛋白酶樣蛋白酶抑制劑，體外實驗顯示其對SARS-CoV-2有抗病毒活性，1B期試驗也顯示潛在療效。

方法  

在此項2~3期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，我們將出現癥狀后3天內的輕度至中度COVID-19患者以1:1比例分成兩組，分別服用750 mg先諾特韋聯合100 mg利托那韋治療或安慰劑治療，每日兩次，服藥5天。主要療效終點是至癥狀持續消退的時間，即連續兩天未出現11項COVID-19相關癥狀。本試驗還評估了安全性和病毒載量變化。 

本試驗在中國35個試驗中心納入共計1208例患者，其中603人被分配到先諾特韋組，605人被分配到安慰劑組。在出現癥狀后72小時內服用首劑試驗藥物或安慰劑的改良意向性治療人群患者中，先諾特韋組的至COVID-19癥狀持續消退時間顯著短于安慰劑組（180.1小時[95%置信區間{CI}，162.1~201.6] vs. 216.0小時[95%CI，203.4~228.1]；中位差異，－35.8小時[95% CI，－60.1~－12.4]；Peto-Prentice檢驗P=0.006）。第5天，先諾特韋組病毒載量相對于基線的降幅大于安慰劑組（平均差異[±SE]，－1.51±0.14 log10 copies/mL；95% CI，－1.79~－1.24）。治療期間，先諾特韋組的不良事件發生率高于安慰劑組（29.0% vs. 21.6%）。大多數不良事件為輕度或中度。

結論

早期服用先諾特韋聯合利托那韋可縮短COVID-19成人患者至癥狀消退的時間，且無明顯安全問題。（由江蘇先聲藥業資助；在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT05506176）。

參考文獻