2023年2月2日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊在Science Translational Medicine《科學轉化醫學》發表題為“Epigenetic modification of CSDE1 locus dictates immune recognition of nascent tumorigenic cells”（CSDE1的表觀遺傳修飾決定了新生腫瘤細胞的免疫識別）的研究論文，詮釋了原始腫瘤細胞逃避免疫攻擊的過程，并從源頭部分解釋人為什么得腫瘤，又如何不得腫瘤背后的機制。
腫瘤發生是基因突變的結果。然而，DNA突變卻是一個正常的生理現象，其在正常人體細胞中高頻出現。DNA突變作為一種隨機事件，在絕大多數情況下，其會導致細胞死亡或不產生顯著影響；但是極少數情況下，DNA突變將導致細胞轉化成為腫瘤細胞。盡管DNA突變導致正常細胞惡性轉化的幾率非常低，但由于機體細胞數量極其巨大，使得機體出現腫瘤細胞成為一個不可避免的結局，并在個體中普遍存在。盡管如此，出現這些腫瘤細胞并不等同于得腫瘤。在人群中，只有極少數個體的腫瘤細胞最終發展成為有臨床癥狀的腫瘤，即我們常說的“得了腫瘤”。那么，同樣是惡性轉化的腫瘤細胞，為什么出現“長腫瘤”亦或“不長腫瘤”的不同結局？這其中一個重要原因是機體存在強大的免疫監視，特別與一類稱之為CD8+ T細胞的關鍵免疫細胞相關，其識別腫瘤細胞表面的腫瘤抗原并進而將腫瘤細胞殺滅。然而，總有少數腫瘤細胞能夠逃避CD8+ T細胞的識別和殺傷，特別是突變所致的腫瘤細胞在最初形成之際，該初始腫瘤細胞面臨免疫監視抑或逃逸監視的選擇，從而決定腫瘤的最終命運，因此，闡明該事件背后的機制是腫瘤免疫研究的核心問題，但卻一直是一個謎團，這主要歸結于缺乏相應的腫瘤模型（一個腫瘤細胞長出一個腫瘤）和手段。
腫瘤種子細胞，亦稱為腫瘤干細胞，是非常少的一群具有自我更新能力的關鍵腫瘤細胞，具有極強的成瘤性，是腫瘤發生的根源。本研究團隊前期利用生物機械力學的原理，建立了軟的三維纖維蛋白凝膠（Soft 3D fibrin gel）培養系統，能夠在體外篩選、擴增腫瘤種子細胞，而在體內接種 5個細胞即可在免疫正常的小鼠體內成瘤。在本研究中，該團隊成功地接種一個腫瘤種子細胞，使其能夠在免疫正常小鼠體內長出腫瘤。利用該手段，團隊發現單個腫瘤種子細胞，盡管在免疫缺陷的小鼠均可成瘤，但在免疫正常的小鼠體內只有一部分成瘤，一部分不成瘤。這表明腫瘤種子細胞成瘤的能力相似，但受免疫識別和監視的特性卻存在差別。研究還發現，這些最終能發展成為腫瘤的種子細胞均高表達一種稱之為CSDE1的RNA結合蛋白。進一步的分子機制探究揭示，原始的腫瘤種子細胞在早期擴增階段，受微環境的生物機械力的作用，出現了表觀遺傳修飾的差異，導致一部分腫瘤種子細胞高表達CSDE1，而另一部分則低表達該蛋白；CSDE1通過穩定一種磷酸水解酶PTPN2的mRNA而上調其表達，PTPN2識別磷酸化的酪氨酸位點，從而使STAT1去磷酸化而失活。活化的STAT1是啟動抗腫瘤免疫的關鍵信號，其能夠使腫瘤細胞高表達腫瘤抗原，促進CD8+ T細胞識別和殺傷。因此，一旦STAT1分子失活，腫瘤種子細胞獲得了腫瘤免疫逃逸的表型，進而逃避免疫攻擊，最終發展成為具有臨床癥狀的腫瘤。
本團隊利用單一腫瘤細胞成瘤模型，模擬腫瘤發生極早期其原始腫瘤細胞與免疫互作過程，揭示出腫瘤免疫逃逸的新機制，為目前臨床腫瘤免疫治療后復發，提供新的理論基礎和研究方法，為發展下一代腫瘤免疫治療提供了潛在策略。
本研究工作得到了國家自然科學基金（81788101）、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目（2021-I2M-1-021）等項目的資助。中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授為通訊作者，助理研究員呂家迪和博士后周雅博為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq6024
