2024年1月9日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）馬鳳霞副研究員與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院羅鴻博教授合作在Nature Communications《自然通訊》在線發(fā)布了題為“Gasdermin E dictates inflammatory responses by controlling the mode of neutrophil death”（GSDME利用調(diào)控中性粒細(xì)胞的死亡方式控制炎癥反應(yīng)）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)Gasdermin E（GSDME）決定中性粒細(xì)胞的死亡方式及炎癥反應(yīng)的程度。
中性粒細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是宿主抵御入侵病原體的第一道防線。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為中性粒細(xì)胞自發(fā)死亡為凋亡。在感染和炎癥時(shí)，大量的中性粒細(xì)胞募集到感染和炎癥部位發(fā)揮作用然后死亡。如果死亡以凋亡為主，凋亡的細(xì)胞會(huì)被吞噬細(xì)胞吞噬并降解，整個(gè)過程對周圍組織不會(huì)造成損傷。但該研究前期發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞自發(fā)死亡方式多樣。如果中性粒細(xì)胞死亡以焦亡為主，焦亡的細(xì)胞釋放內(nèi)容物導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和組織損傷。因此，深入研究中性粒細(xì)胞的死亡方式有助于研究炎癥反應(yīng)的控制策略。
單細(xì)胞RNA測序的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)小鼠和人中性粒細(xì)胞表達(dá)一種能將非炎癥性凋亡轉(zhuǎn)化為焦亡的孔形成蛋白的前體（GSDME），且GSDME在中性粒細(xì)胞死亡過程中存在自發(fā)剪切。該研究構(gòu)建GSDME基因敲除小鼠，分離小鼠的骨髓和腹腔中性粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠的中性粒細(xì)胞焦亡消失，凋亡明顯增多，因此GSDME決定中性粒細(xì)胞的死亡方式。此外，還發(fā)現(xiàn)GSDMD基因敲除不能改變中性粒細(xì)胞的死亡方式，但可以延緩中性粒細(xì)胞的死亡。在小鼠腹膜炎和肺炎模型，GSDME基因敲除的中性粒細(xì)胞死亡后以凋亡為主，更易發(fā)生胞葬，炎癥消退加快。在無菌及有菌的肺炎模型，GSDME基因全部敲除以及中性粒細(xì)胞中條件性敲除GSDME的小鼠炎癥反應(yīng)和組織損傷減弱。該研究首次證明GSDME調(diào)控中性粒細(xì)胞凋亡和焦亡的平衡從而改變細(xì)胞在體內(nèi)的清除方式（胞葬），進(jìn)而影響炎癥的進(jìn)展和組織損傷。因此，調(diào)控中性粒細(xì)胞的死亡方式，使細(xì)胞死亡以凋亡為主，減少焦亡，可能有助于炎癥的消退和緩解組織損傷。
該研究獲中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-040、2022-I2M-JB-015）、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82171756）、細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新基金（22HHXBSS00019）及實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主課題（Z23-02）等的支持。血液病醫(yī)院馬鳳霞副研究員和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院羅鴻博教授為共同通訊作者，血液病醫(yī)院馬鳳霞副研究員、任仟主管技師和哈佛醫(yī)學(xué)院的博士后Laxman Ghimire為共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-44669-y
