2020年12月15日，中國醫(yī)學科學院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室胡友財團隊在《Angewandte Chemie International Edition》在線發(fā)表了題為“Self-Resistance in the Biosynthesis of Fungal Macrolides Involving Cycles of Extracellular Oxidative Activation and Intracellular Reductive Inactivation”的論文，報道了真菌大環(huán)內(nèi)酯類抗生素生物合成中一種全新的利用胞外激活、胞內(nèi)失活的氧化-還原平衡來實現(xiàn)精準自我保護的機制。
微生物在生存過程中為了競爭資源，產(chǎn)生抗生素來抑制或殺滅其他生物，同時進化出多種機制保護自身。破解其自我保護機制對抗耐藥菌的藥物研發(fā)具有指導意義。胡友財研究員團隊利用異源表達、蛋白體外生化、綠色熒光蛋白標記等方法，解密了一個十六元大環(huán)內(nèi)酯抗生素A26771B（1）生物合成中的自抗奧妙：宿主利用?；D(zhuǎn)移酶BerkF在大環(huán)骨架上引入琥珀酰側(cè)鏈，從而促進前體化合物2的有效外排。之后利用外泌蛋白BerkD在胞外將化合物2中的羥基氧化成酮基，生成抗生素。同時，宿主又利用胞內(nèi)的還原酶BerkC將抗生素中C4位羰基還原，使其重新轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的化合物2。最終，通過這種胞內(nèi)胞外的羥基-羰基的氧化還原互變，有效地實現(xiàn)了精準自抗。由于羥基-羰基之間的氧化還原平衡存在于很多抗生素生物合成中，這種自我保護機制很可能普遍存在于自然界中。因此，這一自我保護機制的破解為抗耐藥菌藥物的研發(fā)帶來了新的靈感與啟示。
藥物研究所胡友財研究員為該文的通訊作者，張亞龍博士為論文的第一作者。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃(2018YFA0901900)、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程(2017-I2M-4-004)、中國博士后科學基金(2018M630113)等項目資助。藥物所庾石山研究員、朱平研究員和胡海宇研究員于疫情困難時期在儀器和實驗空間等方面提供了諸多幫助。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202015442
文圖|藥物研究所
