2022年5月26日，國際頂級醫學期刊The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDCINE以ORIGNAL ARTICLE刊發了“Demethylation and Up-Regulation of an Oncogene after Hypomethylating Therapy”，本工作是中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）肖志堅團隊繼2018年與美國Gang Huang教授合作研究發現Hif1α是骨髓增生異常綜合征基因突變的共同作用分子（Cancer Discov, 2018,8:1438-1457）后的又一重大國際合作研究成果。
去甲基化藥物地西他濱和阿扎胞苷現已被推薦為較高危骨髓增生異常綜合征的一線治療，但迄今對去甲基化藥物治療骨髓增生異常綜合征的機制及療效影響因素尚知之甚少。對于去甲基化藥物是否通過去甲基化激活并上調癌基因表達從而影響療效這一科學假說，本研究團隊選取了在轉基因小鼠中證實可導致骨髓增生異常綜合征相關表征的癌基因SALL4作為研究對象，通過分析意大利Vor Vergata大學和中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）2組接受3-4個療程去甲基化藥物治療前后配對標本SALL4基因表達改變，發現治療后SALL4基因上調的患者治療總體有效率和總體生存期均顯著低于未上調患者。采用一種全新的CRISPR–DNMT1-interacting RNA (CRISPR-DiR)方法，用細胞系和患者原代細胞進一步證實SALL4表達上調是通過去甲基化藥物對SALL4 CpG島去甲基化后所致。本研究首次證實去甲基化藥物可激活并上調癌基因表達從而影響藥物的近期和遠期療效，并提示SALL4可能是骨髓增生異常綜合征的一個新的治療分子靶標，去甲基化藥物聯合其他不同作用機制的藥物有望進一步改善臨床整體療效。
圖注：骨髓增生異常綜合征患者去甲基化藥物治療后SALL4表達增高
本研究受中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2020-I2M-C&T-A-020）和國家自然科學基金（81870104）支持，由美國布列根女子醫院和哈佛醫學院、新加坡癌癥研究所、意大利Vor Vergata大學和中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）等單位合作完成。肖志堅教授為本文共同第一作者。
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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119771?query=TOC&cid=NEJM%20eToc,%20May%2026,%202022%20DM1081728_NEJM_Non_Subscriber&bid=994232858
