2023年2月15日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫學(xué)系暨中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)在Cell Reports《細(xì)胞報(bào)道》雜志在線發(fā)表了題為“RNF138 inhibits late inflammatory gene transcription through degradation of SMARCC1 of the SWI/SNF complex”（E3泛素連接酶RNF138通過(guò)降解SWI/SNF復(fù)合體核心組分SMARCC1抑制晚期炎癥因子產(chǎn)生）的研究論文。首次揭示了E3泛素連接酶RNF138作為炎癥反應(yīng)的早期應(yīng)答分子，通過(guò)K48多聚泛素化修飾并降解SWI/SNF復(fù)合體的核心組分SMARCC1來(lái)抑制天然免疫應(yīng)答晚期炎癥因子產(chǎn)生進(jìn)而有效抑制免疫炎癥反應(yīng)。該機(jī)制也可能參與自身免疫病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程。
該團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)小鼠103個(gè)含RING結(jié)構(gòu)域的E3泛素連接酶在LPS（lipopolysaccharide）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)RNF138通過(guò)SWI/SNF (switching or sucrose non-fermentable)復(fù)合體抑制晚期炎癥因子的產(chǎn)生。RNF138缺失小鼠經(jīng)大腸桿菌感染或LPS體內(nèi)注射后會(huì)產(chǎn)生更多的晚期炎癥因子，小鼠生存率明顯降低，證實(shí)RNF138具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。機(jī)制研究表明，在靜息狀態(tài)下，RNF138通過(guò)介導(dǎo)對(duì)SMARCC1上第643位賴氨酸的K48多聚泛素化修飾促進(jìn)其經(jīng)蛋白酶體途徑降解，進(jìn)而抑制SWI/SNF復(fù)合體的功能活性來(lái)維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)；而在多種誘因?qū)е?/span>NF-?B (nuclear factor ?B)信號(hào)通路激活時(shí)，早期應(yīng)答分子RNF138發(fā)生自身泛素化降解，其表達(dá)量迅速降低，從而解除了對(duì)SWI/SNF復(fù)合體的抑制作用，促進(jìn)晚期炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)控炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度和時(shí)間。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）患者外周血單核細(xì)胞中RNF138表達(dá)水平降低，同時(shí)SMARCC1的表達(dá)水平升高，提示該分子機(jī)制也可能參與自身免疫病的發(fā)生。
本研究揭示了炎癥反應(yīng)、染色質(zhì)重塑和蛋白質(zhì)泛素化修飾三者之間的關(guān)聯(lián)和調(diào)控作用，拓展了對(duì)炎癥反應(yīng)調(diào)控的認(rèn)識(shí)，為炎癥的啟動(dòng)、發(fā)展和消退提供了新的分子機(jī)制，為臨床有效防治炎癥性疾病提供了新的認(rèn)識(shí)。
本研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心項(xiàng)目（81788101）和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-017）等項(xiàng)目的支持。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所姜明紅教授和曹雪濤院士為論文共同通訊作者，基礎(chǔ)所博士后劉瑋為論文第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00108-0
