結(jié)腸癌發(fā)病率在全球居高不下，近年來在我國也呈上升趨勢。由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且發(fā)病過程不清，目前臨床上針對結(jié)腸癌術(shù)后患者的治療仍主要采用以5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑（FOLFOX）或卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）等細(xì)胞毒類藥物為主的化學(xué)療法。該類藥物毒副作用強(qiáng)、靶向性差，且容易產(chǎn)生耐藥。這些缺陷往往在沒有起到良好療效的同時反而增加患者痛苦。這些現(xiàn)象敦促科研人員進(jìn)一步探索結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制、尋找潛在的治療靶點(diǎn)和藥物。國際胃腸道疾病權(quán)威期刊《胃腸病學(xué)》（Gastroenterology）于2018年10月24日在線發(fā)表了藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室胡卓偉研究員團(tuán)隊(duì)的研究成果：假性激酶TRIB3（Tribbles homolog 3）通過與Wnt信號通路效應(yīng)分子-catenin及TCF4形成異源三聚體，增強(qiáng)Wnt/-catenin信號通路活性，從而增強(qiáng)和維持了結(jié)腸癌干細(xì)胞特性，促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展及對化療藥物的耐受。這一發(fā)現(xiàn)為結(jié)腸癌的治療提供了新的治療概念及藥物靶點(diǎn)。胡卓偉研究員為該論文的通訊作者，花芳研究員及博士研究生尚爽為共同第一作者，共同參與研究的還有藥物所碩士研究生楊雨薇等，腫瘤醫(yī)院張海增教授及其博士生徐田磊在臨床樣本方面給予大力支持。
近年來，胡卓偉研究團(tuán)隊(duì)圍繞假性激酶蛋白TRIB3在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用和機(jī)制開展了多項(xiàng)研究。該團(tuán)隊(duì)的研究工作發(fā)現(xiàn)TRIB3通過形成TRIB3–PML-RARa、TRIB3–SMAD3及TRIB3–P62等不同蛋白-蛋白相互作用復(fù)合物，促進(jìn)白血病、肝癌、黑色素瘤等多種實(shí)體瘤的發(fā)生、發(fā)展。該團(tuán)隊(duì)新近發(fā)表在《胃腸病學(xué)》的研究工作發(fā)現(xiàn)TRIB3與結(jié)腸癌關(guān)鍵促癌信號Wnt/-catenin呈正相關(guān)關(guān)系。利用近年來新興的結(jié)腸癌類器官和腫瘤球3D培養(yǎng)體外模型；以及腫瘤干細(xì)胞頻率測算、ApcMin轉(zhuǎn)基因小鼠自發(fā)結(jié)腸癌、致癌致炎劑誘導(dǎo)的結(jié)腸癌等體內(nèi)模型，該團(tuán)隊(duì)的工作進(jìn)一步證實(shí)TRIB3通過與-catenin/TCF4形成異源三聚體發(fā)揮促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的作用。在闡明TRIB3促結(jié)腸癌分子機(jī)制的基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)研究人員針對-catenin/TRIB3的蛋白相互作用設(shè)計(jì)并篩選獲得可靶向結(jié)合-catenin的先導(dǎo)化合物。該先導(dǎo)物解除TRIB3與-catenin之間的相互作用，進(jìn)而抑制-catenin/TCF4轉(zhuǎn)錄復(fù)合物形成、降低其轉(zhuǎn)錄活性，并降低TRIB3的表達(dá)水平。充分的實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，該多肽不但可顯著抑制結(jié)腸癌患者來源的腫瘤類器官生長，降低多種結(jié)腸癌細(xì)胞系的增殖及遷移能力；在多種體內(nèi)結(jié)腸癌模型中也顯示出良好的抑癌作用。令人驚喜的是，該多肽與化療藥物5-氟尿嘧啶聯(lián)用后，可顯著增強(qiáng)結(jié)腸癌耐藥株對化療藥物的反應(yīng)性。
圖注：TRIB3與-catenin、TCF4形成異源三聚體，上調(diào)Wnt/-catenin信號通路活性； -catenin正調(diào)控TRIB3表達(dá)。該正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路共同增強(qiáng)結(jié)腸癌干細(xì)胞特性促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生。
這項(xiàng)研究從全新角度闡釋了結(jié)腸癌發(fā)病的分子機(jī)制，不但鑒定和發(fā)現(xiàn)了TRIB3與-catenin— TCF4相互作用這一結(jié)腸癌治療的潛在新靶點(diǎn)，更研發(fā)出了靶向該相互作用的治療性多肽，展現(xiàn)了分子機(jī)制研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的潛力。此項(xiàng)研究成果主要由胡卓偉教授研究團(tuán)隊(duì)完成，并獲得了多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程(2016-I2M-1-007; 2016-I2M-3-008 ;2016-I2M-1-011)的資助。目前靶向蛋白-蛋白相互作用是藥物研發(fā)的新興和熱點(diǎn)領(lǐng)域，并已顯示出巨大的應(yīng)用前景和潛在經(jīng)濟(jì)價值，這一發(fā)現(xiàn)為克服結(jié)腸癌患者耐藥問題提供了新的思路與策略。
論文鏈接：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.10.031
（藥物研究所）
