2022年3月16日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊在Nature Cell Biology發表題為“Gasdermin E mediates resistance of pancreatic adenocarcinoma to enzymatic digestion through a YBX1-mucin pathway”的論文，揭開了胰腺癌躲避自我消化的謎團。
胰腺導管腺癌（PDAC）是最主要的胰腺癌類型，其發生被認為由炎癥所造成。然而，胰腺癌發生初期的炎癥成因并不清楚。胰腺細小腺管堵塞促使胰酶從腺管溢出，消化周圍自身組織，進而引發炎癥，臨床急性胰腺炎即是明證，但這引出有關胰腺癌發生的一個關鍵性問題：極早期的胰腺癌細胞堵塞胰液腺管后，為什么沒有被胰酶所消化？
基礎醫學研究所黃波團隊研究發現，作為一類自殺蛋白的gasdermin E（GSDME）分子，通常不在腫瘤細胞內表達，而PDAC細胞卻高表達GSDME。更為意外的是，GSDME敲除的胰腺癌細胞能夠在小鼠皮下生長腫瘤，但在胰臟原位卻不長腫瘤。與皮下腫瘤生長不同，胰臟中快速增殖的腫瘤細胞堵塞或破壞了原本排列有序的腺管，腺管中溢出的胰酶會消化周圍包括腫瘤細胞在內的各種細胞。在這種充滿胰酶的環境中，只有能夠抵御胰酶消化的腫瘤細胞才能存活生長，本研究發現，正是GSDME幫助胰腺癌抵御了胰酶的消化。進一步研究揭示，GSDME并不直接發揮對胰腺癌細胞的保護，而是通過協助一種被稱為Y-box binding protein-1（YBX1）的蛋白分子進入細胞核，促進胰腺癌細胞大量生成黏蛋白，覆蓋在細胞表面，其粘性極強，能夠粘住胰酶，從而避免胰酶對癌細胞的消化。
本研究結果揭示，GSDME是免疫打孔蛋白，能夠介導細胞死亡，胰腺癌細胞卻利用它為自身服務，模糊了免疫和非免疫界限；高度纖維化是胰腺癌的典型特征，癌結節阻塞胰腺管腔，胰酶對自身組織消化所引發慢性炎癥，可能是纖維化發生、發展的關鍵因素；激活GSDME的打孔活性或阻斷胰酶抵抗的通路是胰腺癌潛在的治療策略。
本研究工作得到了國家自然科學基金（81788101）、科技部重點研發項目（2019YFA0801703）和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目（2021-I2M-1-021和2021-I2M-1-002）的支持。基礎醫學研究所黃波教授為本文的通訊作者，助理研究員呂家迪、副研究員劉玉英和博士研究生莫斯棋為本文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00857-4
