基礎醫學研究所佟偉民教授研究團隊日前發現，RNA m6A甲基化在小鼠小腦發育過程中發揮了重要調控作用，該研究成果以題為“RNA m6A methylation participates in regulation of postnatal development of the mouse cerebellum”的研究論文于5月31日在Genome Biology雜志在線發表。
N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）是mRNA上含量最為豐富的一種可逆性化學修飾，其甲基化平衡依賴于m6A甲基轉移酶復合物和去甲基化酶共同作用，并由m6A結合蛋白介導參與mRNA代謝調控，在多種生理過程及病理過程發揮重要作用。m6A在腦組織中含量豐富，已有研究表明m6A參與哺乳動物的記憶形成和大腦皮質、海馬的神經發生過程，佟偉民教授團隊先前亦在小鼠腦組織中證實了m6A的空間特異性與細胞特異性，同時發現小腦中的m6A尤其豐富（Open Biology,2017,7:170166），但在小腦中的作用目前并不清楚。
在此研究基礎上，該團隊進一步探索了RNA m6A甲基化在小鼠小腦發育過程中的功能。通過在整體水平以及表觀轉錄組水平上分別對野生型小鼠小腦發育過程中四個時間點（P7、P14、P21、P60）的m6A甲基化水平分析，發現m6A甲基化與去甲基化的動態過程貫穿于小腦出生后發育的整個過程，而以小腦發育早期最為活躍。同時該研究發現到小腦發育四個階段存在各自特異的甲基化RNA，其甲基化水平與甲基化位點分布的表現各不相同，并且功能聚類分析表明這些特異甲基化的產生很有可能與不同的小腦發育階段功能需求密切相關。與動態的甲基化水平相呼應， m6A相關蛋白在四個時間點的表達也呈現典型的時空特異性表達模式。為證實m6A參與小腦發育調控，該研究利用慢病毒系統分別將甲基化酶METTL3在小鼠小腦內進行敲低和過表達，并發現因此導致的小腦發育障礙。進而利用去甲基化酶Alkbh5基因敲除小鼠，發現在低壓低氧環境下ALKBH5缺失導致小鼠小腦發育缺陷；與野生型小鼠比較發現Alkbh5缺失引起了小鼠小腦RNA m6A甲基化譜嚴重紊亂，并且進一步研究發現部分甲基化失衡會造成小腦發育相關的RNA出核異常。
該研究首次繪制了正常小鼠小腦出生后發育過程中的RNA m6A甲基化譜以及m6A相關蛋白的表達譜，同時首次揭示了RNA m6A甲基化平衡對于維持小鼠小腦發育的必要性，為研究神經系統發育的機制提供了新思路。
該研究在國家自然科學基金和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-1-004、2016-I2M-2-001）的資助下，由佟偉民教授、牛亞梅副研究員團隊與中國科學院北京基因組研究所宋述慧副研究員團隊合作完成。
論文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-018-1435-z.
（基礎醫學研究所）
