2023年11月23日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所花芳團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊Nature Communications（自然通訊）刊登發(fā)表了題為“ID1 expressing macrophages support cancer cell stemness and limit CD8+ T cell infiltration in colorectal cancer”（結(jié)腸癌中巨噬細(xì)胞高表達(dá)ID1維持腫瘤細(xì)胞干性特征并妨礙CD8+ T細(xì)胞向腫瘤組織募集）的研究論文。
伴隨飲食及生活方式的改變，我國(guó)結(jié)腸癌（CRC）發(fā)病率及致死率逐年升高。過去的30年間，我國(guó)結(jié)腸癌患病人數(shù)增長(zhǎng)了700%，并超過美國(guó)成為全球結(jié)直腸癌患病人數(shù)最多的國(guó)家。目前結(jié)直腸癌仍主要以手術(shù)切除為主，化、放療等傳統(tǒng)療法為輔，此外，不足15%的患者對(duì)新興免疫療法有反應(yīng)。而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的存在是導(dǎo)致患者出現(xiàn)化療耐藥、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）療法響應(yīng)差的重要原因。但何種機(jī)制維持了TAM的促腫瘤表型尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)與正常組織巨噬細(xì)胞相比，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)出差異化轉(zhuǎn)錄景觀，提示尋找控制TAM促腫瘤表型的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子將為CRC治療提供新思路和新靶點(diǎn)。
研究人員通過多角度篩選策略，發(fā)現(xiàn)DNA結(jié)合抑制因子1（ID1）不僅是維持腫瘤干性的關(guān)鍵蛋白，也在TAM中高表達(dá)并預(yù)示結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后。ID1與STAT1相互作用抑制其靶基因CCL4和SerpinB2的轉(zhuǎn)錄及外泌，妨礙CD8+T細(xì)胞向腫瘤部位的募集并增強(qiáng)腫瘤干性特征，從而導(dǎo)致腫瘤對(duì)化療或免疫治療的耐受和抵抗。通過與臨床團(tuán)隊(duì)密切協(xié)作，上述結(jié)論在結(jié)直腸癌患者臨床樣本中得到了進(jìn)一步確認(rèn)。除了結(jié)直腸癌，研究人員也在肝癌和胰腺癌中證實(shí)了上述作用和機(jī)制的普適性。研究人員進(jìn)一步探尋了靶向抑制ID1表達(dá)的抗腫瘤作用。利用ID1去泛素化酶USP1的特異性抑制劑ML323促進(jìn)ID1降解，一方面抑制腫瘤細(xì)胞干性特征，另一方面還可幫助腫瘤“由冷轉(zhuǎn)熱”，增強(qiáng)化療藥物（5-FU）及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CTLA4單抗）的腫瘤殺傷作用。本研究揭示了ID1在誘導(dǎo)和維持巨噬細(xì)胞促腫瘤表型中的生物學(xué)和臨床意義，強(qiáng)調(diào)了靶向ID1可使結(jié)腸癌治療實(shí)現(xiàn)“一石多鳥”的抗腫瘤效果，這為結(jié)直腸癌治療提供了全新的思路和靶點(diǎn)。
圖. TAM中高表達(dá)的ID1與STAT1相互作用抑制CCL4及SerpinB2轉(zhuǎn)錄，通過誘導(dǎo)免疫逃逸、維持腫瘤干性特征促進(jìn)結(jié)腸癌生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移
相關(guān)工作得到了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-021）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFC2504002, 2022YFC2504003）、國(guó)家自然科學(xué)基金（81973344，82273947，81903636）、北京市自然科學(xué)基金（7232257）以及北京市卓青計(jì)劃（BJJWZYJH01201910023028）等項(xiàng)目的資助。藥物研究所藥理室助理研究員尚爽及博士研究生楊辰為本文共同第一作者，花芳研究員及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院張海增主任為共同通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43548-w。
