2022年11月10日，中國醫(yī)學科學院系統(tǒng)醫(yī)學研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所（簡稱“系統(tǒng)所”）何蘇丹團隊與合作者在Blood《血液》雜志在線發(fā)表題為“A Novel RIPK1 Inhibitor Reduces GVHD in Mice via a Non-immunosuppressive Mechanism that Restores Intestinal Homeostasis”（一種新型RIPK1抑制劑通過非免疫抑制的機制恢復腸道穩(wěn)態(tài)保護小鼠GVHD）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了腸上皮細胞中受體相互作用蛋白激酶RIPK1/RIPK3調(diào)控Janus激酶1(JAK1)/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1(STAT1)介導的炎癥，進而觸發(fā)移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）炎癥級聯(lián)反應的機制，展示了新型RIPK1激酶抑制劑(Zharp1-211)作為預防與治療GVHD的非免疫抑制療法的新策略。
胃腸道作為重要的“屏障部位”，對許多T細胞介導的炎癥性疾病至關(guān)重要，包括GVHD。GVHD是異基因造血干細胞移植后的主要并發(fā)癥，主要由于成功植入的供體T細胞對受體器官進行免疫攻擊所引發(fā)的不良反應。異體T細胞介導的胃腸道損傷決定GVHD的嚴重程度。研究表明，腸上皮細胞（intestinal epithelial cell，IEC）在GVHD炎癥級聯(lián)反應中發(fā)揮作用。然而，目前對GVHD炎癥級聯(lián)反應的機制尚不清楚。
受體相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase, RIPK1)和RIPK3是細胞程序性壞死的關(guān)鍵調(diào)控蛋白。在腫瘤壞死因子(tumor-necrosis factor ,TNF)介導的細胞壞死通路中，RIPK1與RIPK3形成復合體，促進蛋白的活化（發(fā)生磷酸化）。活化的RIPK3進一步磷酸化底物混合系列蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域(mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL) ，被激活的MLKL形成寡聚體并轉(zhuǎn)移到細胞膜上介導壞死的發(fā)生。細胞程序性壞死作為一種促炎性細胞死亡方式，與衰老、神經(jīng)退行性疾病以及炎癥性疾病相關(guān)。
本研究團隊首先發(fā)現(xiàn)，在小鼠腸道IEC中選擇性抑制RIPK3可顯著降低小鼠腸道和肝臟中的GVHD病理反應。對RIPK3上下游蛋白的研究展示，不同于RIPK3敲除或RIPK1激酶突變的小鼠，MLKL敲除的小鼠能延緩GVHD癥狀的出現(xiàn)，但后期并不能改善小鼠的總生存率。通過對小鼠腸道IEC進行轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)，IEC中RIPK3具有獨立于MLKL、促進T細胞趨化因子和MHC II類分子產(chǎn)生的功能。這些分子促進腸道T細胞的浸潤以及同種異體T細胞反應。進一步研究表明，RIPK1/RIPK3能夠與JAK1形成復合物，增強IEC細胞中IFN-γ依賴的STAT1的激活，從而促進趨化因子與主要組織相容性復合體II（MHC II）類分子表達，募集與維持同種異體T細胞反應，最終導致腸組織損傷和GVHD的發(fā)生。臨床轉(zhuǎn)化研究證實在嚴重GVHD患者的結(jié)腸上皮中存在RIPK1的高度激活。該研究還發(fā)現(xiàn)了高效且具選擇性的新型RIPK1激酶抑制劑(Zharp1-211)，可以顯著抑制IECs中JAK/STAT1介導的趨化因子和MHC II類分子的表達，降低腸道上皮細胞炎癥，保護腸道干細胞與潘氏細胞，恢復腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，有效緩解GVHD，而且不影響移植物抗白血病（graft-versus-leukemia, GVL）效應。
綜上所述，該研究揭示了腸道上皮細胞中的RIPK1/RIPK3信號通路激活JAK1/ STAT1介導的趨化因子和MHC II分子，募集與維持同種異體T細胞反應，形成炎癥級聯(lián)反應，最終導致系統(tǒng)性GVHD。當前，治療GVHD的免疫抑制療法通常會導致感染等嚴重副作用，這項研究提出了靶向RIPK1/RIPK3調(diào)控的炎癥反應作為預防和治療GVHD的非免疫抑制療法的新觀點。Zharp1-211選擇性地抑制IECs中JAK1/STAT1介導的炎癥級聯(lián)反應，展示了一種治療移植物抗宿主病和其他T淋巴細胞介導的炎癥性疾病的創(chuàng)新策略。
該研究獲得國家自然科學基金（31830051，82170218， 31671436，81973161，81773561，31900526，31771533，31600133），國家重點研發(fā)計劃（No. 2022YFC2502700，No.2018YFA0900803），中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-041，2021-I2M-1-047，2021-I2M-1-061，2022-I2M-2-004）等項目支持。系統(tǒng)所何蘇丹教授、蘇州大學附屬兒童醫(yī)院胡紹燕教授、蘇州大學張小虎教授以及美國天普大學張毅教授是本文的通訊作者。系統(tǒng)所俞曉亮博士，蘇州大學馬海闊博士和蘇州大學附屬兒童醫(yī)院李泊涵為本文的共同第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2022017262
