2022年6月10日，病原生物學研究所崔勝團隊和帝國理工大學的David Mann團隊聯合在Acta Pharmaceutica Sinica B在線發表了題為“Acrylamide fragment inhibitors that induce unprecedented conformational distortions in enterovirus 71 3C and SARS-CoV-2 main protease”的研究論文，開發針對EV71 3Cpro 和SARS-CoV-2 Mpro雙靶點的共價抑制劑，并揭示其抑制機制。
突如其來的新冠疫情對全球經濟和公共衛生帶來前所未有的挑戰。許多病毒的復制依賴自身編碼的蛋白酶，因此，研發蛋白酶抑制劑是抗病毒藥物設計的重要策略。
本研究基于EV71 3Cpro 和SARS-CoV-2 Mpro的結構和活性中心的相似性，對兩種蛋白酶進行了基于片段的篩選，獲得了可以同時靶向 EV71 3Cpro 和 SARS-CoV-2 Mpro 兩種蛋白酶的丙烯酰胺片段，其通過與蛋白酶活性中心的催化半胱氨酸相互作用，形成共價鍵從而抑制蛋白酶的活性，更有價值的是，通過SARS-CoV-2 Mpro 與片段在溶液中形成復合物的研究，片段5可以通過破壞SARS-CoV-2 Mpro 的活性二聚體構型而發揮其抑制作用。為了進一步揭示化合物片段作用靶點和機制，本研究團隊解析了化合物2和5與SARS-CoV-2 Mpro復合物的高分辨率晶體結構。本研究有助于進一步基于結構進行片段優化，并獲得抑制效果更好的針對SARS-CoV-2 Mpro 靶點的新穎骨架分子。這些化合物區別于目前已經上市的蛋白酶抑制劑，助力抗病毒新藥研發。
圖. 化合物5通過改變SARS-CoV-2 Mpro 的聚集狀態而發揮抑制作用
本研究獲得了中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-037）和國家重點研發專項（2016YFD0500300）等項目的資助。病原生物學研究所崔勝研究員和帝國理工大學David Mann為本文通訊作者；崔勝課題組主管技師秦博，帝國理工大學Gregory Craven和崔勝課題組博士研究生侯彭姣為本文的共同第一作者。
原文鏈接：Qin B, Craven GB, Hou P, Chesti J, Lu X, Child ES, Morgan RML, Niu W, Zhao L, Armstrong A, Mann DJ, Cui S, Acrylamide fragment inhibitors that induce unprecedented conformational distortions in enterovirus 71 3C and SARS-CoV-2 main protease, Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.06.002.
