2022年6月30日，中國醫學科學院基礎醫學研究所杜文靜團隊在EMBO Reports發表了“Functional Skewing of TRIM21-SIRT5 Interplay Dictates IL-1β Production in DSS-induced colitis”的論文，該研究報道了TRIM21-SIRT5相互作用的功能偏移決定了dextran sulfate sodium (DSS)誘導的結腸炎中interleukin (IL)-1β的產生。
巨噬細胞被認為是炎癥反應的關鍵媒介，巨噬細胞激活的失調可能導致各種炎癥性疾病的發生。當受到TLR4-ligand lipopolysaccharide (LPS)等刺激后，巨噬細胞可被極化為M1型巨噬細胞，產生促炎癥細胞因子（如IL-1β），促進炎癥發生。SIRT5是一種線粒體Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD)+依賴的賴氨酸脫乙酰酶，通過調控不同的代謝酶修飾在代謝調控中起著重要的作用。然而，SIRT5本身是如何被調節的，以及SIRT5在炎癥中的功能在很大程度上仍然是未知的。
TRIM21是一種普遍表達的細胞質高親和力IgG受體，主要參與先天免疫，通過促進病毒和先天免疫信號蛋白的降解，具有效應器和傳感器的雙重功能。TRIM21具有泛素連接酶活性，通過泛素化各種下游信號因子，在調節炎癥信號傳導方面發揮作用。但是，TRIM21在調節炎癥細胞因子產生方面的作用及其泛素連接酶活性的調節機制仍不清楚。
該團隊研究發現TRIM21作為一個泛素連接酶直接與SIRT5結合，并通過K48連接泛素化促進SIRT5的降解。反之，SIRT5通過在Lys351處對TRIM21進行去乙酰化來抑制TRIM21 泛素連接酶的活性。此外，HAUSP作為一種去泛素化酶，與TRIM21競爭與SIRT5相互作用，從而穩定SIRT5。值得注意的是，在LPS激活的巨噬細胞中，SIRT5容易與TRIM21形成復合物，而不是HAUSP，這導致了SIRT5的降解和IL-1β的產生。最后，研究人員利用SIRT5和TRIM21基因敲除小鼠發現，敲除SIRT5會加重DSS誘導的小鼠結腸炎，而在SIRT5敲除的小鼠中再敲除TRIM21會對結腸炎提供保護。
如圖所示，在沒有刺激的巨噬細胞內，SIRT5與HAUSP相互作用，發生去泛素化修飾，維持其較高的蛋白水平；當細胞受到LPS等刺激時，SIRT5偏向與TRIM21相互作用，TRIM21發揮泛素連接酶活性，從而介導SIRT5的蛋白降解和促進炎性因子的釋放。反之，SIRT5還可以通過改變TRIM21的乙酰化修飾來調控其泛素連接酶活性。因此，通過TRIM21，LPS誘導了一個正反饋回路來控制SIRT5并使其保持在一個低水平，從而促進了炎癥細胞因子的釋放。該研究發現了調控SIRT5蛋白降解的泛素連接酶TRIM21，并揭示了LPS刺激導致巨噬細胞釋放炎性因子的一個新的分子機制。該研究表明改變TRIM21-SIRT5相互作用的平衡可能作為一種潛在的炎癥性疾病的治療方法。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-016）、細胞生態海河實驗室創新基金(HH22KYZX0011)和科技部重點研發計劃(2019YFA0802600)等項目的資助。基礎醫學研究所杜文靜教授為論文通訊作者，姚朋波博士和陳太琦博士為論文的共同第一作者。
論文鏈接： https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202154391
