2023年7月20日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）張磊、韋俊和天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院張曉敏合作團(tuán)隊(duì)在Nature Communications《自然通訊》在線發(fā)布了題為“Multi-omics analysis of human mesenchymal stem cells shows cell aging that alters immunomodulatory activity through the downregulation of PD-L1”（多組學(xué)分析人間充質(zhì)干細(xì)胞揭示細(xì)胞衰老通過下調(diào)PD-L1改變其免疫調(diào)節(jié)活性）的研究論文。該研究揭示了細(xì)胞衰老導(dǎo)致的T細(xì)胞程序性死亡受體-配體基因（PD-L1）表達(dá)下調(diào)是造成間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）免疫抑制能力下降的重要機(jī)制，為臨床應(yīng)用中MSC產(chǎn)品的制備和選擇提供理論指導(dǎo)。
MSCs是一種具有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)能力的成體干細(xì)胞，MSCs作為細(xì)胞治療產(chǎn)品，被廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病的輔助治療。然而MSCs與傳統(tǒng)藥物不同，其生產(chǎn)制備過程中復(fù)雜的工序?qū)е缕涿庖哒{(diào)節(jié)效力易受多種操作因素影響，難以保持穩(wěn)定統(tǒng)一，為其在自身免疫性疾病臨床治療的普及與規(guī)范化應(yīng)用造成了困難。細(xì)胞衰老是指細(xì)胞內(nèi)部積累損傷后出現(xiàn)的不可逆性細(xì)胞周期停滯，在MSCs制備過程中，組織供者的年齡差異及不同的培養(yǎng)代次等因素，會導(dǎo)致不同批次的MSCs存在細(xì)胞衰老程度上的差異，進(jìn)而導(dǎo)致其免疫調(diào)節(jié)能力不一致。因此，精確解析細(xì)胞衰老調(diào)控MSCs免疫調(diào)節(jié)功能的機(jī)制，對優(yōu)化MSCs的制備及其臨床治療效果具有重要指導(dǎo)意義。
該研究首先對成年人及圍產(chǎn)期組織來源的MSCs進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)體外擴(kuò)增的MSCs內(nèi)部存在細(xì)胞衰老程度不同的細(xì)胞亞群，DNA損傷與錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的累積是造成其衰老的兩個(gè)主要機(jī)制。與年輕供者來源的MSCs相比，高年齡供者來源的MSCs衰老程度更高，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖與免疫抑制能力下降。進(jìn)一步分析證實(shí)，PD-L1的表達(dá)下調(diào)是導(dǎo)致衰老MSCs免疫抑制能力下降的重要分子機(jī)制。
此外，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子GATA2的表達(dá)可能對MSCs年輕狀態(tài)的維持具有重要作用，且對ChIP-seq數(shù)據(jù)分析提示，GATA2的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)富集于PD-L1基因的啟動子區(qū)。隨后的功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，衰老MSCs中GATA2的表達(dá)降低下調(diào)了PD-L1的表達(dá)水平，導(dǎo)致衰老MSCs對T細(xì)胞的免疫抑制能力下降，說明GATA2在調(diào)控MSCs的衰老過程中起重要作用。
綜上，該研究闡明了細(xì)胞衰老導(dǎo)致MSCs免疫調(diào)節(jié)功能下降的重要分子機(jī)制，提示圍產(chǎn)期來源的、高表達(dá)PD-L1分子的年輕MSCs在治療T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的自身免疫性疾病中具有潛在優(yōu)勢。
本研究得到國家自然科學(xué)基金（青年科學(xué)基金項(xiàng)目81900126、面上項(xiàng)目81970121、青年科學(xué)基金項(xiàng)目82000136、面上項(xiàng)目82070125、面上項(xiàng)目82170127、面上項(xiàng)目82171042、青年科學(xué)基金項(xiàng)目82100151、面上項(xiàng)目82270152、重點(diǎn)項(xiàng)目32230055）、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2021YFA1101603）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2022-I2M-2-003、2020-I2M-C&T-B-086、2021-I2M-1-041）和細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新基金（22HHXBSS00022）的支持。血液病醫(yī)院張磊主任醫(yī)師、韋俊研究員及天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院張曉敏主任醫(yī)師為通訊作者，血液病醫(yī)院博士生高聿琛，池穎助理研究員，陳云飛副主任醫(yī)師和王文天助理研究員為第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-39958-5
