2023年6月28日，中國醫學科學院基礎醫學研究所陳厚早研究員團隊在European Heart Journal（歐洲心臟雜志）發表了題為“Sirtuin 2 deficiency aggravates ageing-induced vascular remodelling in humans and mice”（SIRT2的缺陷加劇衰老誘導的血管重塑）的研究論文，首次揭示了內源性表觀修飾酶在血管衰老中的關鍵功能。
衰老是心血管疾病的重要風險因素。隨著我國人口老齡化的加劇，衰老相關的心血管疾病已經成為導致城鄉居民死亡的首位原因。在老年個體中，全身的血管會發生病理性重塑，從而增加罹患冠心病、心衰、高血壓、動脈粥樣硬化和動脈瘤等老年相關心血管疾病的風險。已有大量證據顯示可以通過調控衰老相關的信號通路來改善血管健康從而促進生命健康并延長壽命。這需要我們對血管衰老本身有深刻的理解。
衰老過程伴隨著代謝的重塑和代謝小分子緩沖池（Metabolite Pool）的失衡。代謝小分子和表觀修飾酶的變化驅動了表觀修飾的重塑和衰老的發生。然而，內源性表觀修飾酶在血管衰老中的功能尚不清楚。細胞內代謝物（如NAD+）的失調是血管衰老的重要風險因素。其中，NAD+可以作為翻譯后修飾的輔助因子，通過Sirtuin (SIRT)家族和PARP參與生理和病理過程。Sirtuin家族是調節代謝、壽命和心血管疾病的去酰基化酶家族，但它們在血管衰老中的作用仍有待確定。
基于衰老人群和小鼠數據，該研究首次證明了SIRT2作為一種表觀遺傳調節因子可以通過細胞質-線粒體穿梭機制調控血管衰老。在人群和小鼠模型中，SIRT2及其共表達模塊與衰老及衰老相關的血管疾病密切相關。在老年小鼠中，SIRT2缺失會加劇衰老誘導的動脈僵硬和收縮-松弛功能障礙，并伴有血管中膜的重塑。轉錄組學、生物信息學和生化分析顯示，衰老控制蛋白p66Shc和線粒體活性氧(mROS)參與了SIRT2在小鼠和人群血管衰老和疾病中的功能。SIRT2通過在賴氨酸81位點去乙酰化p66Shc來抑制p66Shc的活化，從而調控血管細胞中線粒體氧化應激，進而重塑血管細胞轉錄組并抑制血管衰老。該研究闡明了去乙酰化酶SIRT2抑制血管衰老的重要功能，首次在衰老動物和人群中揭示了內源性表觀調控因子在血管衰老中的關鍵作用及機制。
該論文上線當天European Heart Journal雜志為本文配發了特別評述：“Sirtuin 2 in Vascular Ageing: the Forsaken Child?”（血管衰老中的SIRT2：被遺忘的孩子？）。該評述稱“The current study provides an important additional contribution to solve the mystery of vascular ageing and to embark on the future where growing old is inevitable, but ageing is optional”（目前的研究為破解血管衰老之謎提供了重要的依據，暢想未來，變老不可避免，但衰老是可選擇的）。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-050, 2021-I2M-1-008, 2022-I2M-2-002和2022-RC180-03）等項目資助。中國醫學科學院基礎醫學研究所陳厚早研究員、四川大學華西二院唐小強副研究員、濟寧醫學院精準醫學研究院閆波教授為本文共同通訊作者，中國醫學科學院基礎醫學研究所張陽博士（現為復旦大學附屬中山醫院住院醫師）、王小滿博士、李勛凱博士和博士生呂雙杰為本文共同第一作者。中國醫學科學院劉德培院士、清華大學羅永章教授、復旦大學錢菊英教授和孫愛軍教授等為本研究提供大力支持。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad381
述評鏈接：
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad366
