急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是一種骨髓異質(zhì)性疾病，約占成年急性白血病的80%，易復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥，是白血病中死亡率最高的疾病，目前國際上AML患者的五年總生存率僅為25%左右。臨床證據(jù)表明，多種類型的AML細胞表面過表達趨化因子受體CXCR4，其表達水平與AML患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。骨髓和脾臟中的基質(zhì)細胞大量分泌CXCR4配體CXCL12，AML細胞通過CXCR4-CXCL12相互作用，向骨髓歸巢，獲得增殖和耐藥信號，并向髓外器官浸潤。
2020年6月30日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所許海燕團隊與國家納米中心王琛團隊和中國醫(yī)科學(xué)院血液病醫(yī)院王建祥團隊合作的研究成果在線發(fā)表在Small雜志上，論文題目為“Synthetic CXCR4 Antagonistic Peptide Assembling with Nanoscaled Micelles Combat Acute Myeloid Leukemia”，研發(fā)出CXCR4拮抗多肽及其納米膠束劑型，在難治性急性髓系白血病小鼠模型上獲得顯著療效。
該研究將自主研發(fā)的化學(xué)合成CXCR4拮抗多肽（E5）與國產(chǎn)培化磷脂酰乙醇胺（DSPE）相結(jié)合，制備了負載E5的納米膠束（M-E5），不僅改善了E5在生理環(huán)境中的溶解穩(wěn)定性，而且使其在大鼠體內(nèi)的半衰期超過14小時，優(yōu)于國際上正在臨床試驗階段的同靶標(biāo)拮抗多肽。將M-E5應(yīng)用于具有AML1-ETO融合基因和 C-KIT D816位點突變基因的AE & C-KITD816V白血病小鼠模型；該模型具有病程發(fā)展迅速、復(fù)發(fā)難治的特點，而且不同于異種移植模型，能夠更為真實地模擬白血病發(fā)生發(fā)展所需要的骨髓微環(huán)境。研究結(jié)果顯示，M-E5能夠與CXCR4胞外區(qū)的N端結(jié)合，阻止CXCL12的作用。當(dāng)AML小鼠骨髓細胞上CXCR4高表達時，M-E5作為單藥，即可通過拮抗CXCR4而對其下游信號產(chǎn)生顯著影響，有效抑制AML細胞在脾臟和骨髓中的定植，并將AML細胞動員到外周血循環(huán)中，使其難以歸巢更新，由此促進其發(fā)生凋亡或分化，使脾臟、骨髓和外周血中的AML細胞比例減少，顯著延長小鼠的生存期。另一方面，當(dāng)AML小鼠骨髓細胞CXCR4處于中低水平時，M-E5還可與臨床一線化療藥聯(lián)合應(yīng)用，顯著提高化療效果。此項研究表明，M-E5有望成為安全有效的CXCR4靶向治療藥物，在AML的治療方面具有臨床轉(zhuǎn)化前景和應(yīng)用價值。
該研究得到了國家重點研發(fā)計劃（2017YFA0205504）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-004）和多項國家自然科學(xué)基金（81870133、31771005和21721002）項目的資助。
（文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202001890）
