2023年10月27日，中國醫學科學院基礎醫學研究所石磊團隊在Advanced Science《先進科學》期刊上在線發表了題為“Flavivirus Concentrates Host ER in Main Replication Compartments to Facilitate Replication”（黃病毒屬將宿主細胞內質網聚集于主要復制區室促進病毒復制）的研究論文，利用活細胞超分辨熒光成像技術闡明了寨卡病毒重塑內質網的動態過程。
寨卡病毒屬于黃病毒屬（Flavivirus）。黃病毒屬是一類具有囊膜的單股正鏈RNA病毒，主要通過蟲媒傳播，其家族成員包括寨卡病毒、登革病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒等，是全球公共衛生的重大威脅之一。黃病毒屬的復制發生在宿主細胞內質網，黃病毒屬感染細胞后誘導內質網重塑，產生膜包裹的病毒復制區室,其典型結構為卷曲膜和內陷小泡。黃病毒屬復制復合物在病毒復制區室內組裝并完成病毒復制。因此，黃病毒屬復制區室是病毒復制的結構基礎。盡管黃病毒屬復制區室的超微結構已經通過透射電鏡得到解析，但黃病毒屬重塑宿主細胞內質網并建立病毒復制區室的動態過程仍不明確。
本研究發現寨卡病毒感染宿主細胞后，內質網結構出現了顯著改變，原本連續而密集的內質網網絡變得稀疏，并且內質網出現簇樣聚集（ER clusters），這些ER簇樣結構較多富集在核周。這些ER簇樣結構即為寨卡病毒復制區室。隨著病毒復制的進行，核周會形成一個較大的ER聚集簇，本團隊將其命名為寨卡病毒主要復制區室（Main Replication Compartments, MRCs）。通過超分辨活細胞成像發現這些ER簇樣結構是高度動態的，它們會隨時間不斷長大并且會相互融合形成更大的ER簇樣結構。隨著時間推移，這些ER簇樣結構向著胞核運動，最終匯聚到核周并融合形成病毒的MRCs。病毒的NS蛋白是驅動ER形成簇樣結構并向核周聚集融合的關鍵因子。并且ER簇樣結構的運動不依賴于微管和微絲。研究還發現硼替佐米以及脂肪酸合酶（FASN）抑制劑TVB-2640處理寨卡病毒感染細胞后，MRCs形成受到顯著影響，導致病毒復制效率降低。
綜上，本研究利用活細胞超分辨成像技術對寨卡病毒重塑宿主細胞內質網建立核周MRCs的動態過程進行了觀察，揭示了MRCs的形成機制，提出了黃病毒屬采用集中復制實現高效復制的模式，進一步拓展和加深了對黃病毒屬在內質網復制機制的認識。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2022-I2M-1-011）、國家自然科學基金（82272328, 32200551）和國家重點研發計劃（2020YFA0707602）的資助。基礎醫學研究所石磊課題組助理研究員慈雅麗博士、博士生韓凱為該論文的共同第一作者，慈雅麗博士和石磊教授為該論文共同通訊作者。該工作還得到軍事科學院軍事醫學研究院秦成峰研究員的大力幫助和支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202305093
