2024年2月15日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授團隊在Science《科學》雜志在線發表了題為“Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG”(肝糖原生成通過UDP-葡萄糖（UDPG）阻斷S1P來拮抗脂肪生成)的論文。
隨著現代生活節奏的加快和飲食習慣的改變，脂肪肝成為一種越發普遍的健康問題，尤其是在快速城市化和生活水平不斷提高的背景下。脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝（NAFLD），影響了全球數億人的健康。它主要表現為過量脂肪在肝細胞中的積累，這不僅與飲食高熱量密切相關，還與身體的代謝途徑有關。
葡萄糖進入細胞后，在葡萄糖激酶作用下生成G6P，G6P可以在葡萄糖磷酸變位酶1（Pgm1）的作用下生成G1P，再經UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG，UDPG則在糖原合酶（GYS）催化下，將葡萄糖轉交給已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的數目），從而將進食的葡萄糖以糖原的形式進行存儲。但是，G6P還可以經糖酵解途徑生成丙酮酸，丙酮酸進入線粒體生成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經過中間轉化，從線粒體進入到胞漿，直接合成脂肪酸，后者再與甘油結合生成甘油三酯，成為肝細胞儲存葡萄糖的另一種方式。利用碳13同位素示蹤及高效液相色譜質譜分析技術，黃波研究團隊發現，在進食后，肝細胞中的葡萄糖優先轉化為糖原，在糖原含量達到飽和之后才流向脂肪酸。
黃波教授團隊的研究深入探討了肝臟如何在糖原合成和脂肪生成之間做出選擇的分子機制。他們發現，一個糖原合成過程中的中間產物UDPG在這一過程中發揮了關鍵作用。UDPG能夠調節SREBP1c這一關鍵轉錄因子的激活。SREBP1c是一種位于內質網的跨膜蛋白，當在進食后，肝細胞SREBP1c由內質網被轉運至高爾基體膜表面，分別接受高爾基體中的位點1蛋白水解酶（S1P）和位點2蛋白水解酶（S2P）的水解，產生的N-端片段則成為具有活性的轉錄因子，轉錄脂肪酸合成所需的各種代謝酶。團隊研究發現，UDPG通過轉運子SLC35F5進入高爾基體，直接與S1P結合，誘導S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成。
利用這一機制，黃波教授團隊還發現，通過UDPG的治療可以顯著減少脂肪肝模型小鼠的肝臟脂肪積累以及相關肝臟病變。這一發現不僅揭示了一個全新的調控肝臟能量代謝的機制，也為開發針對脂肪肝的治療策略提供了新的靶點。
該研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-021）、細胞生態海河實驗室創新基金（22HHXBSS00009）等項目的資助。中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授為本文的獨立通訊作者，陳潔博士后和周雅博博士后為本文的共同第一作者。
論文鏈接：DOI: 10.1126/science.adi3332
