2022年6月27日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）石莉紅研究員、周家喜研究員與解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵研究員、暨南大學(xué)蘭雨研究員合作在Nature Immunology期刊在線發(fā)表了題為“Single-cell transcriptomic analysis identifies an immune-prone population in erythroid precursors during human ontogenesis”的研究論文。該研究對人體多個發(fā)育階段位點(diǎn)（卵黃囊、胎肝、早產(chǎn)及正常臍帶血和成人骨髓）的有核紅細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序分析，構(gòu)建了人類有核紅細(xì)胞從胚胎到成年的細(xì)胞和分子全景圖，揭示了有核紅細(xì)胞的異質(zhì)性和發(fā)育階段特異性，該研究鑒定并證實(shí)了一個有核紅細(xì)胞新功能群體─免疫調(diào)控紅細(xì)胞亞群。本研究開辟了紅細(xì)胞免疫調(diào)控生理及病理研究新領(lǐng)域，為紅細(xì)胞體外生產(chǎn)提供了堅實(shí)的理論基礎(chǔ)。該研究為Nature Immunology雜志7月份的候選封面故事（個體紅細(xì)胞猶如海洋中的魚群，其中大部分會逐漸成熟并發(fā)揮攜氧功能；而一小群紅細(xì)胞則會偏離主群而與免疫細(xì)胞產(chǎn)生互作，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)控功能）。
紅細(xì)胞作為機(jī)體數(shù)量最多的血細(xì)胞，也是最早出現(xiàn)的血細(xì)胞之一，其所承載的攜氧功能對人體健康和生命維持至關(guān)重要，并伴隨機(jī)體造血發(fā)育的全過程。盡管長久以來紅細(xì)胞一直被認(rèn)為是均質(zhì)的攜氧細(xì)胞，近年來的一些研究提示紅細(xì)胞具有一定的免疫調(diào)控特征，此外，還有研究表明病理狀態(tài)下的紅細(xì)胞同樣發(fā)揮免疫調(diào)控功能，在疾病的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但紅細(xì)胞免疫調(diào)控是所有紅細(xì)胞兼而有之還是部分紅細(xì)胞所特有，即紅細(xì)胞是否具有功能異質(zhì)性，仍是領(lǐng)域的前沿科學(xué)問題。該科學(xué)問題的解析依賴于我們對單個紅細(xì)胞分子特征的全面認(rèn)知。但由于技術(shù)的局限，人早期胚胎發(fā)育紅細(xì)胞的研究止步于形態(tài)學(xué)描述，其分子特征、群體組成及功能異質(zhì)性等知之甚少，嚴(yán)重制約了對紅細(xì)胞新功能的探索。
本研究團(tuán)隊(duì)對不同發(fā)育階段的有核紅細(xì)胞進(jìn)行無偏頗分析，發(fā)現(xiàn)其整體可以分為經(jīng)典有核紅細(xì)胞亞群和具有免疫調(diào)控特征的有核紅細(xì)胞亞群。對經(jīng)典有核紅細(xì)胞亞群的深入分析揭示了不同位點(diǎn)來源有核紅細(xì)胞在信號通路和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等方面的差異，發(fā)現(xiàn)了卵黃囊有核紅細(xì)胞具備的離子轉(zhuǎn)運(yùn)、高蛋白合成等獨(dú)特的性質(zhì)。此外，為了更進(jìn)一步指導(dǎo)體外再生，研究人員還將體內(nèi)紅細(xì)胞與體外胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化而來的紅細(xì)胞進(jìn)行了平行比較，發(fā)現(xiàn)由體外產(chǎn)生的紅細(xì)胞存在蛋白合成不足、代謝紊亂等缺陷，這可能是體外無法高效產(chǎn)生功能性紅細(xì)胞的原因之一。
隨后，研究人員將重點(diǎn)聚焦在上述發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)控紅細(xì)胞亞群，時序分析發(fā)現(xiàn)該亞群具有與經(jīng)典紅細(xì)胞不同的分化路徑。通過計算，研究人員篩選到免疫調(diào)控紅細(xì)胞亞群中特異性高表達(dá)的表面標(biāo)志CD63，并在人胎肝組織原位檢測到CD63表達(dá)的有核紅細(xì)胞。為了進(jìn)一步探究該細(xì)胞亞群的功能，研究人員從人胎肝、臍帶血及成年骨髓多個位點(diǎn)分選出表達(dá)CD63的有核紅細(xì)胞亞群，并將其與不同的免疫細(xì)胞群體共孵育，發(fā)現(xiàn)其顯著促進(jìn)了免疫細(xì)胞中炎癥因子的分泌，證明了該亞群的具有免疫調(diào)控功能。細(xì)胞間互作（受配體對）分析還發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)典有核紅細(xì)胞相比，免疫調(diào)控紅細(xì)胞與各種免疫細(xì)胞之間存在更廣泛、更強(qiáng)的潛在相互作用。機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)控紅細(xì)胞還兼容了紅細(xì)胞與免疫細(xì)胞兩套轉(zhuǎn)錄調(diào)控。總之，這些結(jié)果證明了免疫調(diào)控紅細(xì)胞亞群的調(diào)控功能，并提供了免疫調(diào)控紅細(xì)胞調(diào)控免疫細(xì)胞的分子基礎(chǔ)。
綜上所述，該研究對人體發(fā)育過程中多個器官有核紅細(xì)胞的分子表征和異質(zhì)性進(jìn)行了系統(tǒng)分析，揭示了人早期胚胎紅細(xì)胞獨(dú)特的分子特征，為紅細(xì)胞領(lǐng)域提供了非常有價值的數(shù)據(jù)資源，為體外批量產(chǎn)生功能性紅細(xì)胞奠定了理論基礎(chǔ)；同時，本研究還成功鑒定和驗(yàn)證了免疫紅細(xì)胞亞群的存在，開拓了有核紅細(xì)胞的新功能研究領(lǐng)域。免疫調(diào)控紅細(xì)胞作為免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的新成員，有望重塑機(jī)體穩(wěn)態(tài)及疾病狀態(tài)下的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將為深刻認(rèn)知多種重大疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療中的免疫調(diào)控提供全新的視角。
該項(xiàng)目獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-040、2021-I2M-1-073）、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（2021YFA1100100、2020YFA0112402、2021YFA1100703）、國家自然科學(xué)基金（81870099、31930054、81890990、31871173、81870089、82125003）以及細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新基金（HH22KYZX0017、HH22KYZX0031）等基金的支持。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）石莉紅研究員、周家喜研究員與解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵研究員、暨南大學(xué)蘭雨研究員為本研究共同通訊作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）博士生徐長祿、副研究員王洪濤、博士生張英楠、碩士生吳靜，西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院賀健博士，天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院趙璐主任為本研究共同第一作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）程濤教授、馮曉明研究員和四川大學(xué)胡洪波教授、天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院楊華主任為本研究提供了重要幫助和支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01245-8
