基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)日前發(fā)現(xiàn)，氯喹可以逆轉(zhuǎn)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)成為M1型抗腫瘤巨噬細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果以題為“Chloroquine modulates antitumor immune response by resetting tumor-associated macrophages toward M1 phenotype”的研究論文于2月28日在線發(fā)表于《自然﹒通訊》(Nature Communications)雜志。
巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中大量浸潤，其經(jīng)腫瘤教育，快速轉(zhuǎn)變?yōu)樗^M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM），其不但不殺傷腫瘤細(xì)胞，反而促進(jìn)腫瘤血管生成、腫瘤免疫逃逸以及侵襲轉(zhuǎn)移，成為腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)腫瘤發(fā)展的重要因素。與M2型相反，巨噬細(xì)胞經(jīng)IFN-γ等Th1因子作用，極化為M1型巨噬細(xì)胞，其能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并通過促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞活化，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。因此，靶向M2型TAMs成為一種潛在腫瘤免疫治療策略。目前，這種靶向M2型巨噬細(xì)胞方法主要基于對TAM進(jìn)行清除，然而更理想的策略不是殺滅，而是將M2型TAM再教育成為抗腫瘤的M1型巨噬細(xì)胞，達(dá)到“不戰(zhàn)而屈人之兵”的效果。
巨噬細(xì)胞的基本功能體現(xiàn)在其對微小物體的吞噬，這一過程是通過溶酶體來完成。溶酶體典型特征在于其囊腔酸性pH值（pH在4.5-5.0左右），并依賴該低pH值，溶酶體內(nèi)各種酶對其內(nèi)容物進(jìn)行降解。溶酶體功能不僅僅是降解廢物，而且參與Ca2+信號調(diào)節(jié)以及能量代謝。因此，溶酶體 pH值變化有可能改變?nèi)苊阁w的功能，進(jìn)而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表型變化。氯喹(chloroquine)是臨床廣泛使用的抗瘧疾藥物，其通過升高溶酶體pH值而發(fā)揮作用。黃波團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)氯喹能夠誘導(dǎo)小鼠和人M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志以及炎性細(xì)胞因子。其機(jī)制在于氯喹升高M(jìn)2型巨噬細(xì)胞溶酶體pH值，導(dǎo)致溶酶體囊腔內(nèi)Ca2+通過鈣離子通道Mcoln1釋放于細(xì)胞漿，激活p38和NF-κB信號，從而誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞表型。另外，細(xì)胞漿的Ca2+還活化轉(zhuǎn)錄因子EB(TFEB)，調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞的氧化磷酸化方式轉(zhuǎn)化為糖酵解的M1型代謝方式。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠黑色素瘤和肝癌腹水模型中也證實(shí)：氯喹以巨噬細(xì)胞依賴的方式誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還減少腫瘤微環(huán)境中髓系來源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的浸潤。該項(xiàng)研究，揭示了老藥氯喹發(fā)揮抗腫瘤作用的免疫學(xué)機(jī)理和途徑，為開發(fā)巨噬細(xì)胞作為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)提供新的策略。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所博士生陳德高和博士后解靜、Roland Fiskesund為本文并列第一作者，黃波教授為通訊作者。該研究獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-1-007）和國家自然科學(xué)基金委的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03225-9
（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）
