2024年1月3日，中國醫學科學院藥物研究所、天然藥物及核藥基礎與新藥創制全國重點實驗室崔冰研究員團隊與中國醫學科學院醫藥生物技術研究所李珂研究員團隊、中國醫學科學院血液學研究所姜爾烈主任團隊合作，在國際期刊Nature Communications （《自然通訊》）在線發表題為“Targeting IL-17A enhances imatinib efficacy in Philadelphia chromosome-positive B-cell acute lymphoblastic leukemia”（靶向IL-17A增敏依馬替尼對費城染色體陽性急性B淋巴細胞白血病的療效）的研究論文。該成果為急性淋巴細胞白血病的干預提供新策略。
費城染色體陽性急性B淋巴細胞白血病（Ph+ B-ALL）是成人中最常見的急性白血病類型之一，約占成人急性白血病的20%-30%。隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的發現及異體移植、化療、免疫療法的出現，使得B-ALL疾病的治療水平得到明顯的提升。然而，臨床上仍有一部分Ph+B-ALL患者出現預后較差，容易復發和耐藥。研究表明，白血病骨髓等微環境在介導血液系統惡性腫瘤的發病和耐藥中發揮重要作用。通過形成免疫抑制性微環境、分泌細胞因子等來維持白血病細胞的增殖、化療耐藥和疾病進展。
該研究團隊首先檢測正常人骨髓樣本和Ph+B-ALL骨髓樣本中Th17細胞的比例，發現Th17細胞的比例在Ph+B-ALL病人樣本中呈現高表達，并且Th17細胞分泌的白介素17A因子（IL-17A）在Ph+B-ALL病人血清中也明顯升高。隨后在自發B-ALL的轉基因小鼠（BCR-ABLtTA）模型上也得到類似結果。IL-17A能夠促進B-ALL細胞的增殖，給予IL-17A能夠明顯加速白血病疾病進程，而敲除IL-17A或者使用抗IL-17A中和抗體能夠明顯抑制B-ALL疾病進程。進一步研究發現，IL-17A通過激活BCR-ABL、JAK/STAT和NF/KB信號通路來維持B-ALL細胞的增殖和CXCL16因子的分泌。而白血病細胞分泌的CXCL16因子能夠進一步促進Th17細胞募集到白血病微環境，Th17細胞與白血病細胞Niche的形成在介導B-ALL疾病發生發展中發揮重要作用。使用抗IL-17A或抗CXCL16中和性抗體能夠破壞白血病骨髓等部位干性微環境的形成，進而抑制Ph+ B-ALL的疾病進展。本研究揭示了IL-17A或CXCL16作為干預Ph+ B-ALL潛在治療靶點，驗證了抗IL-17A或抗CXCL16抗體聯合伊馬替尼的抗Ph+ B-ALL治療效果，為Ph+ B-ALL的治療提供新思路和干預新策略。
圖. 骨髓等微環境中Th17細胞與B-ALL交互作用促進疾病進展機制及干預策略
該研究得到國家重點研發計劃（2022YFA1106100）、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-026）、國家自然科學基金、北京協和醫學院中央高校基本科研業務費以及北京市卓青計劃（BJJWZYJH01201910023028）等項目資助。博士研究生王鳳、助理研究員李云炫、博士研究生楊兆娜、副主任醫師曹文彬為該論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-44270-3.
