2022年12月27日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所岑山研究團(tuán)隊(duì)和病原生物學(xué)研究所王健偉、郭斐研究團(tuán)隊(duì)在 Signal Transduction and Targeted Therapy 《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》雜志在線發(fā)表了題為“SARS-CoV-2 hijacks cellular kinase CDK2 to promote viral RNA synthesis”（新型冠狀病毒劫持細(xì)胞激酶CDK2以促進(jìn)病毒RNA合成）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2病毒能夠劫持宿主CDK2激酶（Cyclin-dependent kinase 2，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2），從而促進(jìn)病毒RNA的合成。
新型冠狀病毒SARS-CoV-2的廣泛傳播對全球公共衛(wèi)生造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。由于新冠病毒的快速變異，嚴(yán)重降低了疫苗、抗體藥物等預(yù)防治療手段的效果。因此，迫切需要持續(xù)研發(fā)有效抗藥物，以緩解目前的COVID-19大流行，并為未來類似新發(fā)病毒暴發(fā)做好前瞻性技術(shù)儲備。病毒作為一種嚴(yán)格寄生生物，其復(fù)制依賴于宿主。發(fā)現(xiàn)病毒復(fù)制相關(guān)的宿主蛋白，不僅將為抗病毒手段的研發(fā)提供新的靶點(diǎn)，而且成為解決由于病毒變異導(dǎo)致的耐藥性問題的重要途徑。
該研究基于質(zhì)譜(MS)的蛋白質(zhì)組學(xué)方法，鑒定了與SARS-CoV-2的RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）相關(guān)的宿主蛋白。在候選因子中，CDK2與RdRp 的組分nsp12相互作用，使其在T20位點(diǎn)磷酸化，從而促進(jìn)由nsp12、nsp7和nsp8組成的RdRp復(fù)合物的組裝，促進(jìn)病毒RNA的高效合成。
CDKs已被證明通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程、克服細(xì)胞限制因素以及與病毒RNA聚合酶相關(guān)功能來調(diào)節(jié)RNA病毒的復(fù)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CDK2抑制劑可以有效地破壞病毒RNA合成和SARS-CoV-2感染。推測SARS-CoV-2可能劫持細(xì)胞CDKs以促進(jìn)病毒RNA復(fù)制，隨后的熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)和siRNA實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明CDK1和CDK2在SARS-CoV-2 RdRp功能中起促進(jìn)作用，而過表達(dá)CDK1或CDK2也可觀察病毒RdRp在細(xì)胞中熒光素酶活性增加約1.5倍。
綜上所述，該項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)CDK2是調(diào)控SARS-CoV-2 RdRp復(fù)合物的關(guān)鍵宿主因子，這為開發(fā)SARS-CoV-2 RdRp抑制劑提供了一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。
該研究由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程基金（2021-I2M-1-038）、重大新藥創(chuàng)制、國家自然科學(xué)基金、中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)以及國家科技資源共享服務(wù)平臺等資助完成。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所岑山研究員和病原生物學(xué)研究所王健偉研究員、郭斐研究員為論文的共同通訊作者，郭賽賽助理研究員、雷曉波副研究員，常艷副研究員等為共同第一作者。
論文鏈接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36575184/
Signal Transduct Target Ther 2022 Dec 27;7(1):400. doi: 10.1038/s41392-022-01239-w
