2022年7月7日，中國醫學科學院藥物研究所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室蔣建東院士、王琰研究員與吉林大學心血管中心佟倩教授合作在國際著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（信號傳導與靶向治療）在線發表了“Berberine treats atherosclerosis via a vitamine-like effect down-regulating Choline-TMA-TMAO production pathway in gut microbiota”（小檗堿以維生素樣作用下調腸道菌膽堿-TMA-TMAO通路而改善動脈粥樣硬化癥）論文，首次闡明了小檗堿（BBR）以維生素樣的作用下調腸道菌膽堿-TMA-TMAO代謝通路而改善動脈粥樣硬化癥的分子機制。
心血管疾病（CVD）是當前因疾病死亡的首要原因，而動脈粥樣硬化（AS）是CVD的病理基礎，也是多年來導致CVD發病率不斷增加的難治性病變。AS的發病有多種危險因素和分子機制，如高血脂或高血糖、局部或全身炎癥反應等。近年來，越來越多的證據表明，腸道菌是AS發展和惡化的影響因素。三甲胺（TMA）是一種腸道菌衍生的代謝產物；腸道菌通過分解攝入的紅肉或動物內臟中的膳食磷脂酰膽堿/膽堿、左旋肉堿或甜菜堿而生成。被吸收入血的腸道TMA被黃素單加氧酶家族成員（例如肝臟中的黃素單加氧酶3，FMO3）進一步轉化為三甲胺-N-氧化物（TMAO）,促進了動脈粥樣硬化斑塊形成。最新研究表明，與傳統的危險因素不同，TMAO是AS的獨立預測因子和促進劑。事實上，TMAO通過多種機制加重AS，包括增強對泡沫細胞形成的作用、血小板高反應性和血栓形成風險，直接激活炎癥反應和干擾膽固醇的反向轉運，因此，抑制腸道菌TMAO的生成被認為是干預AS疾病發生發展潛在的新靶點。
該研究團隊首次揭示了AS金黃地鼠口服BBR降低了腸道中TMAO的生物合成。這一獨特分子機制是通過小檗堿的代謝產物二氫小檗堿（dhBBR，一種腸道菌NR產生的還原型小檗堿）作用于腸道菌膽堿三甲胺裂解酶及輔酶（CutC/CutD）從而抑制了膽堿向TMA的轉化；同時，dhBBR也作用于腸道菌黃素單加氧酶及輔酶（FMO/FAD），使TMA向TMAO轉化被抑制，而dhBBR被氧化生成BBR。dhBBR與BBR相互轉化，與維生素的作用方式相似（如維生素C與脫氫維生素C），最終下調了膽堿-TMA-TMAO代謝通路而改善動脈粥樣硬化。該研究也進一步開展了21個高脂血癥伴動脈粥樣硬化患者口服BBR的臨床試驗，結果表明口服BBR四個月后斑塊評分減少了3.2% (P < 0.05)，其糞便和血中TMA 和TMAO 含量分別降低了38%和29%（糞便：P < 0.05; P < 0.05), 及37%和35%（血： P < 0.001; P < 0.05）。結果證實，BBR可能作用于腸道菌CutC/CutD 及FMO/FAD并以維生素樣的作用方式減少腸道菌TMAO的生物合成，從而改善動脈粥樣硬化癥。本研究首次發現小檗堿通過作用腸道菌NR-CutC/CutD-FMO酶系改善動脈粥樣硬化的藥效及分子機制，并通過臨床試驗得到驗證。該研究對天然藥物（難吸收）體內代謝及分子藥理的研究具有廣泛的意義和重要的科學價值。
圖1 小檗堿代謝物 （dhBBR）抑制腸道菌膽堿TMA裂解酶（CutC）的機制
圖2小檗堿通過維生素樣作用下調腸道菌TMAO的生成而改善動脈粥樣硬化癥
中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-3-011，2021-I2M-1-007）、NSFC（81573493，82173888）和“創新藥物非臨床藥物代謝及PK-PD研究”北京市重點實驗室（Z141102004414062）等資助了該研究。藥物所蔣建東院士、王琰研究員為通訊作者，藥物所博士生馬殊榮、吉林大學第一醫院心血管中心佟倩教授、藥物所林媛副研究員、博士生潘利斌和符潔助理研究員為共同第一作者。
原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41392-022-01027-6
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