2023年2月24日，中國醫學科學院基礎醫學研究所杜文靜團隊在The EMBO Journal《歐洲分子生物學學會雜志》發表了“p53 protects against alcoholic fatty liver disease via ALDH2 inhibition（p53通過抑制ALDH2保護酒精性脂肪肝的發生）”文。研究報道了腫瘤抑制因子p53在抑制酒精代謝以及酒精性脂肪肝方面的重要作用。
肝臟是負責酒精解毒的主要器官，酒精性肝病是全世界死亡的主要原因之一。盡管這種疾病的進展特征很明顯，包括早期脂肪肝、脂肪變性和脂肪性肝炎，一些人最終會發展成纖維化和肝衰竭，但其發病的確切機制仍不清楚。因此，深入了解酒精代謝的基本機制和調控規律至關重要。
腫瘤抑制因子p53通過其靶基因控制多種生物過程，包括細胞凋亡、細胞周期、DNA修復和細胞增殖。最近十幾年的研究表明，p53在調節葡萄糖、脂質和氨基酸等的代謝中起著重要作用。盡管p53因其在腫瘤抑制中的功能而聞名，但p53在肝臟疾病中也有作用，包括非酒精性脂肪肝和脂肪性肝炎的發展。該團隊之前的研究發現，p53通過轉錄抑制其靶基因SQLE（角鯊烯環氧化物酶）調控細胞內膽固醇的合成，從而抑制NAFLD（非酒精性脂肪肝病）和NAFLD誘發的HCC (2021 EMBO reports)。然而，p53在酒精性脂肪肝的發生發展中是否有作用還未可知。
該團隊研究發現p53直接結合并抑制乙醛脫氫酶2（ALDH2），ALDH2是負責酒精氧化的一個關鍵酶，催化乙醛形成醋酸。通過抑制酒精氧化，p53降低了細胞內乙酰CoA水平和組蛋白乙酰化水平，從而抑制硬脂酰CoA脫飽和酶-1（SCD1）基因的表達。從機制上講，p53直接與ALDH2結合，阻止其活性四聚體的形成，導致ALDH2酶活性的降低；此外，研究人員還發現丙酮酸也可以直接結合并激活ALDH2。值得注意的是，研究人員在通過酒精喂養建立的小鼠模型中發現，p53缺失的小鼠表現出脂質積累的增加，而敲除ALDH2則逆轉了該現象。此外，肝臟特異性敲除SCD1可以緩解p53缺失引起的酒精誘導的肝臟脂肪變性。相反，SCD1在肝臟中的過量表達會促進酒精誘導的野生型小鼠脂肪肝的發展，而對p53或ALDH2基因敲除小鼠的影響較小。
綜上所述，這項研究確定了p53在抑制酒精引起的脂肪肝方面的重要作用。通過抑制ALDH2，p53對乙醇的代謝發揮了強有力的監控作用。p53對ALDH2的抑制是通過兩種機制實現的。一方面，p53直接與ALDH2結合，阻止其四聚體的形成；另一方面，p53通過抑制葡萄糖代謝降低丙酮酸水平來抑制ALDH2的激活。在這項工作中，研究人員確定了p53-ALDH2-SCD1軸在調節酒精代謝及其相關脂肪肝中的關鍵作用，為了解肝臟p53在調節脂質代謝中的功能增添了新的篇章。
本研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-016）、細胞生態海河實驗室創新基金(22HHXBSS00011)等項目的資助，在中國醫學科學院、中國醫學科學院基礎醫學研究所以及醫學分子生物學國家重點實驗室的大力支持下完成。基礎醫學研究所杜文靜教授為論文通訊作者，姚朋波博士為論文的第一作者。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2022112304
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