2023年2月3日，中國醫學科學院藥物研究所“天然藥物活性物質與功能”國家重點實驗室庾石山團隊、于海波團隊、張崇敬團隊與中國醫學科學院基礎醫學研究所馬超團隊在Acta Pharmaceutica Sinica B《藥學學報》在線發表了題為“Rhodojaponin VI indirectly targets Cav2.2 channels via N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein to alleviate neuropathic pain”（ 木藜蘆烷毒素Rhodojaponin VI通過N-乙基馬來酰亞胺敏感融合蛋白，間接靶向鈣離子通道Cav2.2以緩解神經性疼痛）的論文，首次闡明麻沸散主要藥味鬧羊花（羊躑躅）中木藜蘆烷毒素的鎮痛活性機制。
中藥在我國已應用數千年。發現中藥單體成分作用靶點和相關作用機制，不僅可以揭示中藥作用的科學原理，而且能夠有效推進中藥現代化進程。鬧羊花為杜鵑花科植物羊躑躅的花。據記載，漢代經典醫學著作《神農本草經》將羊躑躅列入有毒中藥，其花果具有緩解疼痛效果。華佗為三國名將關羽刮骨療毒所用的麻醉劑即為麻沸散，麻沸散的主要組方藥味為鬧羊花。藥物所庾石山團隊從羊躑躅的花（鬧羊花）、根和果實中獲取60余個木藜蘆烷型二萜化合物（即木藜蘆烷毒素），經過藥效評價證實鬧羊花等發揮鎮痛作用的關鍵藥效物質為木藜蘆烷毒素，尤其是發現Rhodojaponin VI等9個化合物的鎮痛作用與嗎啡相比更強或相當，而且其鎮痛作用不被納洛酮阻斷。表明其鎮痛作用機制可能與阿片類鎮痛藥不同，具有新的機制。因此，揭示其作用靶點和作用機制不僅為治療疼痛提供新的策略，而且為開發新型鎮痛藥提供新的潛在靶標。
本研究團隊發現木藜蘆烷毒素Rhodojaponin VI（Rho）在神經性疼痛模型中表現出顯著的鎮痛效果，并可逆地抑制C纖維傳導。考慮到Rho結構修飾的范圍窄并且合成的探針活性喪失，研究團隊利用熱蛋白質組分析（TPP）發現Rho的鎮痛活性靶標蛋白為N-乙基馬來酰亞胺敏感融合蛋白（N-Ethylmaleimide-Sensitive Fusion protein，NSF），并通過分子生物學和生物物理實驗證實NSF為Rho的關鍵靶標。敲低NSF顯著減弱大鼠坐骨神經慢性壓迫損傷模型（CCI）的機械痛和熱痛敏反應。該研究發現NSF可促進N型鈣離子通道Cav2.2的跨膜運輸，增加鈣通道的電流強度，而Rho可逆轉NSF對Cav2.2鈣通道的相關作用。因此，木藜蘆烷毒素Rho的鎮痛作用是通過抑制NSF介導的Cav2.2鈣通道跨膜運輸而實現緩解神經性疼痛，是一種新型的鎮痛機制和有前景的治療靶標。
該工作得到國家自然科學基金重點項目（21732008）、國家自然科學基金面上項目（81771205）、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2022-I2M-JB-009）、國家博士后創新人才支持計劃（BX20180053）等項目的支持。藥物所庾石山研究員、基礎所馬超教授及藥物所于海波研究員、張崇敬研究員為論文共同通訊作者，藥物所陳科良助理研究員、基礎所王濤助理研究員、藥物所李勇研究員和吳軍博士為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.021
