2022年9月8日，中國醫學科學院基礎醫學研究所暨中國醫學科學院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊在Cancer Cell在線發表了題為“Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance”的研究論文。該研究報道了腫瘤相關巨噬細胞（tumor associated macrophage，TAM）中葡糖糖代謝通過增強溶酶體組織蛋白酶——Cathepsin B的O連接的N乙酰葡糖胺糖基化修飾（ O-linked N-acetylglucosamine，O-GlcNAcylation）促進了腫瘤轉移和化療抵抗，首次揭示了M2樣TAM是腫瘤微環境中葡萄糖攝取能力最強的免疫細胞亞群，首次發現了定位于溶酶體的O-連接的N-乙酰葡萄糖胺轉移酶（O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase，OGT）的新功能（見圖1）。
圖1.TAM通過葡萄糖代謝和O-GlcNAcylation修飾促進腫瘤的轉移和化療抵抗
在腫瘤微環境中存在的多種免疫細胞受到腫瘤細胞及其微環境中信號、營養物質介導的馴化并參與腫瘤的免疫逃逸和助力腫瘤細胞的生長和轉移。TAM作為一種主要的腫瘤浸潤免疫細胞，M1樣TAM可能參與抑制腫瘤進展，而M2樣TAM能夠促進腫瘤的生長、侵襲、血管生成以及化療抵抗。對于TAM及其亞型的葡萄糖吸收及其胞內代謝如何塑造M2樣TAM特異性功能，以促進腫瘤的轉移和化療抵抗是腫瘤免疫學領域亟待探究的一個重要科學問題。
該研究的主要發現及創新點創新點包括：一是在TME中，與M1樣TAM及其他免疫細胞相比，M2樣TAM具有更強的單細胞葡萄糖吸收能力；二是TAM吸收的葡萄糖通過氨基己糖生物合成途途徑（HBP）促進溶酶體OGT對Cathepsin B Ser210進行O-GlcNAcylation修飾；三是OGT介導Cathepsin B的O-GlcNAcylation修飾可以維持高水平的成熟體Cathepsin B；四是TAM分泌的Cathepsin B促進腫瘤細胞的侵襲轉移和化療抵抗。
該研究的創新性及生物學意義主要包括：第一，首次揭示了TAM競爭性攝取葡萄糖的病理意義，即TAM競爭性攝取葡萄糖促進HBP和OGT介導的Cathepsin B的O-GlcNAcylation修飾及后續的成熟和分泌，進而促進腫瘤的轉移和化療抵抗；這一發現進一步揭示腫瘤免疫代謝和腫瘤免疫逃逸的新型機制，有助于設計針對TAM葡萄糖吸收、O-GlcNAcylation修飾的腫瘤治療方法。第二，發現溶酶體定位的OGT可以修飾包括半胱氨酸蛋白酶之類的靶蛋白而調控了溶酶體在腫瘤轉移與化療抵抗中的作用，該發現拓展了我們對OGT、溶酶體生物學功能的認識。第三，首次揭示了翻譯后修飾對溶酶體半胱氨酸蛋白酶蛋白水平的調控，有助于進一步探索特殊蛋白在溶酶體中穩定存在的分子機理?？傊?，在該研究中，研究團隊首次闡明了TAM，尤其是M2樣TAM競爭性攝取和利用葡萄糖對于塑造細胞特異性促腫瘤功能的重要意義，為腫瘤治療提供了潛在的靶點。
該研究得到國家自然科學基金項目（81922032, 81788101, 31900660）、中國科協青年人才托舉工程（2018QNRC001）和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1-017）的支持。基礎醫學研究所曹雪濤院士和海軍軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室張遷教授為論文的共同通訊作者，基礎醫學院博士后史青竹和海軍軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室沈奇驄副教授為論文的共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610822003762
