2023年9月18日，中國醫學科學院基礎醫學研究所張衛奇團隊在 Carbohydrate Polymers《碳水化合物聚合物》期刊上發表了題為“Hyaluronan nanogel co-loaded with chloroquine to enhance intracellular cisplatin delivery through lysosomal permeabilization and lysophagy inhibition” （共載氯喹的透明質酸納米凝膠通過溶酶體膜通透化和抑制溶酶體自噬促進順鉑的胞內遞送）的研究性論文。該研究將化療藥物順鉑(Cisplatin, Cis)與氯喹（Chloroquine, CQ）共載于透明質酸(Hyaluronan, HA)納米凝膠上，極大地提高了Cis的胞內遞送效率，可高效實現三陰性乳腺癌的靶向遞送與治療。
天然多糖HA，具有生物相容性好與可降解的特點，同時兼具腫瘤CD44的靶向能力，已廣泛應用于藥物遞送載體的研發。在針對腫瘤的藥物遞送過程中，藥物會與其載體一起經細胞內吞等途徑進入溶酶體，這一過程不可避免地限制了藥物分子與其胞內靶標的結合。因此，促進藥物分子從溶酶體的逃逸，即可提高其胞內遞送效率，將有助于提高遞送藥物最終的抗腫瘤效應。Cis作為一線化療藥物，其主要通過與細胞核內DNA的結合形成Cis-DNA綴合物從而殺死腫瘤細胞，因此Cis在溶酶體中的“囚禁”并不利于其發揮抗腫瘤效應。而CQ作為經典的抗瘧疾藥和自噬抑制劑，能夠提高胞內溶酶體的pH值并增加溶酶體膜的通透性。CQ與Cis的共遞送，有望促進Cis的溶酶體逃逸，提高其胞內遞送效率與抗腫瘤效應，但雙藥的使用無疑會帶來疊加的毒副作用。
該研究利用透明質酸(HA)、順鉑（Cis）與氯喹(CQ)之間的分子自組裝，成功制備了HA/Cis/CQ納米凝膠（圖1）。在完成該納米凝膠的理化表征后，系統評價了HA/Cis/CQ在三陰性乳腺癌小鼠模型中的抗腫瘤效應。研究表明HA/Cis/CQ納米凝膠可以實現藥物緩釋的同時，通過HA與腫瘤細胞高表達的CD44之間的特異結合，可實現乳腺癌的靶向遞送。進一步的機制研究發現，納米凝膠中的CQ不僅可以促進溶酶體膜通透化（Lysosomal membrane permeabilization, LMP），同時可以抑制溶酶體自噬（Lysophagy）。該過程綜合提高了Cis的溶酶體逃逸，有利于形成更多的Cis-DNA綴合物，進而促進Cis遞送的抗腫瘤效應（圖2）。該HA/Cis/CQ納米凝膠與游離藥物組合(Cis+CQ)相比，保留了其高效的抗腫瘤效應的同時，可以顯著降低相關的腎臟毒性。本研究中提出的CQ共載納米凝膠，為促進多糖藥物載體的胞內遞送效率提供了新的策略。
圖1. HA/Cis/CQ納米凝膠的制備與表征。（A）1H NMR分析。（B）HA/Cis/CQ的DLS測試。（C）HA/Cis/CQ的TEM表征。
圖2.HA/Cis/CQ促進Cis胞內遞送和抗腫瘤效應的機制示意圖。
本研究工作得到了北京市科技新星計劃（Z201100006820110，Z211100002121016）、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（CIFMS 2021-I2M-1-006,2022-I2M-JB-003）和國家重點實驗室自主課題（2060204）的資助。基礎醫學研究所張衛奇副研究員為論文通訊作者，博士研究生高夢涵為該論文第一作者。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861723008809
